Un essai clinique randomisé de phase IIb d’une thérapie de maintenance à base d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire chez des patients atteints d’un cancer avancé des voies biliaires

Critères d'inclusion :

- Patients atteints d'un cancer des voies biliaires avancé ayant terminé au moins 8 cycles de traitement par Durvalumab associé à la Gemcitabine et au Cisplatine sans preuve radiologique de progression de la maladie, et pour lesquels un traitement d'entretien par Durvalumab est prévu.

(Les patients traités par Pembrolizumab associé à la Gemcitabine/Cisplatine sont également éligibles s'ils doivent poursuivre une monothérapie par Pembrolizumab sans Gemcitabine comme traitement d'entretien.)

• Patients âgés de 20 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Patients avec un cancer des voies biliaires confirmé histologiquement, incluant le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique ou le carcinome de la vésicule biliaire.

(Les patients avec des tumeurs neuroendocrines ou des sarcomes sont exclus.)

• Patients disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
• Patients avec une maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
• État général ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie estimée ≥ 3 mois.
• Patients avec une fonction organique et médullaire adéquate, sans transfusion ou administration de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF) dans les 2 semaines précédant le début du traitement, définie comme suit :
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), ou clairance de la créatinine estimée ≥ 45 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault ; voir Annexe 7)
• AST et ALT ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN en présence de métastases hépatiques)
• Bilirubine totale ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × ULN
• Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × ULN
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du produit à l'étude, et doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose.
• Les patients masculins qui n'ont pas subi de stérilisation doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du produit à l'étude.
• Patients disposés à fournir des échantillons de tissu tumoral obtenus par biopsie endoscopique ou biopsie excisionnelle.
• Patients capables de comprendre et de respecter les procédures de l'étude et considérés par l'investigateur comme susceptibles de terminer l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Patients ayant reçu plus de 10 cycles de thérapie combinée par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) plus Gemcitabine et Cisplatine pour un cancer des voies biliaires avancé.

2. Patients traités pour, ou ayant des preuves de récidive ou de progression de, toute malignité autre que le cancer des voies biliaires au cours des 3 dernières années.

   Exceptions : Les patients sans maladie pendant ≥3 ans après un traitement curatif, ou les patients avec les malignités suivantes ne sont pas exclus : carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau de stade I, carcinome in situ, carcinome intramuqueux ou carcinome vésical superficiel.

3. Patients avec des effets indésirables résiduels d'un traitement ou d'une chirurgie antérieure pouvant interférer avec l'évaluation de la sécurité du produit à l'étude.
4. Patients avec des antécédents d'hypersensibilité à tout composant des produits d'anticorps monoclonaux.
5. Patients avec des antécédents ou des preuves de maladie pulmonaire interstitielle active non infectieuse (pneumonite).

6. Patients avec des métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques ou cliniquement actives nécessitant un traitement.

   (Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques, stables et non traitées peuvent être inclus.)

7. Patients immunodéprimés ou recevant des corticostéroïdes systémiques ou un autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du produit à l'étude.

   (Des doses physiologiques de corticostéroïdes, par exemple pour une exacerbation aiguë d'asthme, peuvent être autorisées après consultation avec l'investigateur principal.)

8. Patients avec une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, définie comme l'une des conditions suivantes :

   • Infarctus du myocarde dans les 180 jours précédant la randomisation
   • Angine non contrôlée dans les 180 jours précédant la randomisation
   • Insuffisance cardiaque congestive classée comme stade III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA)
   • Hypertension non contrôlée malgré un traitement approprié (systolique ≥150 mmHg ou diastolique ≥90 mmHg pendant >24 heures)
   • Arythmie cliniquement significative nécessitant un traitement
9. Patients avec des infections chroniques sévères ou des infections actives, incluant une tuberculose active ou précédemment connue.

10. Patients avec une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique (par exemple, agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années.

    (Un traitement de substitution, comme la thyroxine, l'insuline ou un remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, n'est pas considéré comme un traitement systémique.)

11. Patients ayant reçu tout traitement anticancéreux autre que la thérapie combinée inhibiteur de point de contrôle immunitaire + Gemcitabine + Cisplatine pour le cancer des voies biliaires.

    (Une chimiothérapie adjuvante terminée ≥6 mois avant le début du traitement de l'étude est autorisée.)

12. Patients ayant subi une chirurgie majeure sous anesthésie générale dans les 28 jours ou une chirurgie mineure/locale dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.

    (Des procédures diagnostiques telles qu'une biopsie laparoscopique peuvent être autorisées à la discrétion de l'investigateur.)

13. Patients qui, selon l'opinion de l'investigateur, ont toute condition, traitement, infection symptomatique active ou en cours, ou résultat de laboratoire anormal qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation à l'étude, ou présenter un risque excessif pour le patient.
14. Patients avec des antécédents connus de troubles psychiatriques ou de toxicomanie pouvant interférer avec le respect des exigences de l'étude.
15. Patients avec des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1/2).

16. Patients avec une hépatite B active (AgHBs positif et ADN du VHB détecté) ou une hépatite C active (anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable).

    Exception : Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques du VHB, avec une infection chronique par le VHB, ou une infection par le VHC non active sont éligibles si l'ADN du VHB < 500 UI/mL (ou < 2500 copies/mL) au dépistage.

17. Femmes enceintes ou allaitantes.
18. Patients ayant reçu tout médicament, produit combiné ou formulation non approuvé ou expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
19. Toute autre condition qui, selon l'opinion de l'investigateur, rend le patient inadapté à la participation à cette étude clinique.