Uno Studio Clinico Randomizzato di Fase IIb sulla Terapia di Mantenimento basata su Inibitori del Checkpoint Immunitario in Pazienti con Tumore del Tratto Biliare Avanzato

Criteri di inclusione:

- Pazienti con tumore avanzato delle vie biliari che hanno completato almeno 8 cicli di trattamento con Durvalumab più Gemcitabina e Cisplatino senza evidenza radiologica di progressione di malattia, e per i quali è prevista una terapia di mantenimento con Durvalumab.

(Sono idonei anche i pazienti trattati con Pembrolizumab più Gemcitabina/Cisplatino se devono continuare la monoterapia con Pembrolizumab senza Gemcitabina come terapia di mantenimento.)

• Pazienti di età pari o superiore a 20 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Pazienti con tumore delle vie biliari confermato istologicamente, inclusi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico o carcinoma della cistifellea.

(I pazienti con tumori neuroendocrini o sarcomi sono esclusi.)

• Pazienti disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
• Pazienti con malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• Stato di performance ECOG 0 o 1.
• Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.
• Pazienti con adeguata funzione d'organo e del midollo osseo, senza trasfusione o somministrazione di fattori di crescita ematopoietici (ad esempio, G-CSF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, definiti come segue:
• Emoglobina ≥ 9.0 g/dL
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L
• Piastrine ≥ 75 × 10⁹/L
• Creatinina sierica ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN), o clearance stimata della creatinina ≥ 45 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault; vedere Appendice 7)
• AST e ALT ≤ 3.0 × ULN (≤ 5.0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina totale ≤ 2.0 × ULN (≤ 3.0 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 o tempo di protrombina ≤ 1.5 × ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1.5 × ULN
• Le donne in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio, e devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 14 giorni prima della prima dose.
• I pazienti maschi che non hanno subito sterilizzazione devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l'intero periodo dello studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del prodotto in studio.
• Pazienti disposti a fornire campioni di tessuto tumorale ottenuti mediante biopsia endoscopica o biopsia escissionale.
• Pazienti in grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio e ritenuti dallo sperimentatore in grado di completare lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto più di 10 cicli di terapia combinata con inibitore del checkpoint immunitario (ICI) più Gemcitabina e Cisplatino per tumore avanzato delle vie biliari.

2. Pazienti che sono stati trattati per, o hanno evidenza di recidiva o progressione di, qualsiasi neoplasia maligna diversa dal tumore delle vie biliari negli ultimi 3 anni.

   Eccezioni: Non sono esclusi i pazienti che sono stati liberi da malattia per ≥3 anni dopo trattamento curativo, o pazienti con le seguenti neoplasie maligne: carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamocellulare della pelle di stadio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso o carcinoma superficiale della vescica.

3. Pazienti con eventi avversi residui da terapia o intervento chirurgico precedente che potrebbero interferire con la valutazione di sicurezza del prodotto in studio.
4. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi componente dei prodotti anticorpo monoclonale.
5. Pazienti con anamnesi o evidenza di malattia polmonare interstiziale attiva non infettiva (polmonite).

6. Pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche o clinicamente attive che richiedono trattamento.

   (Possono essere arruolati pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, stabili e non trattate.)

7. Pazienti immunodeficienti o che ricevono corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.

   (Dosi fisiologiche di corticosteroidi, ad esempio per riacutizzazione acuta di asma, possono essere consentite previa consultazione con lo sperimentatore principale.)

8. Pazienti con malattia cardiovascolare non controllata o significativa, definita come una delle seguenti:

   • Infarto miocardico entro 180 giorni prima della randomizzazione
   • Angina non controllata entro 180 giorni prima della randomizzazione
   • Insufficienza cardiaca congestizia classificata come Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA)
   • Ipertensione non controllata nonostante terapia appropriata (sistolica ≥150 mmHg o diastolica ≥90 mmHg per >24 ore)
   • Aritmia clinicamente significativa che richiede trattamento
9. Pazienti con infezioni croniche gravi o infezioni attive, inclusa tubercolosi attiva o precedentemente nota.

10. Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico (ad esempio, farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) negli ultimi 2 anni.

    (La terapia sostitutiva, come tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, non è considerata trattamento sistemico.)

11. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale diversa dalla terapia combinata con inibitore del checkpoint immunitario + Gemcitabina + Cisplatino per tumore delle vie biliari.

    (È consentita la chemioterapia adiuvante completata ≥6 mesi prima dell'inizio del farmaco dello studio.)

12. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore in anestesia generale entro 28 giorni o un intervento chirurgico minore/locale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.

    (Procedure diagnostiche come biopsia laparoscopica possono essere consentite a discrezione dello sperimentatore.)

13. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano qualsiasi condizione, trattamento, infezione sintomatica attiva o in corso, o riscontro di laboratorio anomalo che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione allo studio o rappresentare un rischio ingiustificato per il paziente.
14. Pazienti con anamnesi nota di disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che potrebbe interferire con l'aderenza ai requisiti dello studio.
15. Pazienti con anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1/2).

16. Pazienti con epatite B attiva (HBsAg-positivo e DNA dell'HBV rilevato) o epatite C attiva (anti-HCV positivo con RNA dell'HCV rilevabile).

    Eccezione: Sono idonei i pazienti con portatori inattivi o asintomatici di HBV, infezione cronica da HBV o infezione da HCV non attiva se DNA dell'HBV < 500 IU/mL (o < 2500 copie/mL) allo screening.

17. Donne in gravidanza o in allattamento.
18. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco non approvato o sperimentale, prodotto combinato o formulazione entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
19. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rende il paziente non idoneo a partecipare a questo studio clinico.