Um Ensaio Clínico Randomizado de Fase IIb de Terapia de Manutenção Baseada em Inibidores de Checkpoint Imunológico em Doentes com Cancro Avançado do Trato Biliar

Critérios de Inclusão:

- Doentes com cancro avançado das vias biliares que tenham completado pelo menos 8 ciclos de tratamento com Durvalumab mais Gemcitabina e Cisplatina sem evidência radiológica de progressão da doença, e que estejam planeados para receber terapia de manutenção com Durvalumab.

(Doentes tratados com Pembrolizumab mais Gemcitabina/Cisplatina também são elegíveis se forem continuar com monoterapia de Pembrolizumab sem Gemcitabina como terapia de manutenção.)

• Doentes com 20 anos de idade ou mais no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
• Doentes com cancro das vias biliares confirmado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático ou carcinoma da vesícula biliar.

(Doentes com tumores neuroendócrinos ou sarcomas são excluídos.)

• Doentes que estejam dispostos e sejam capazes de fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo.
• Doentes com doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1.
• Estado de performance ECOG de 0 ou 1.
• Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.
• Doentes com função orgânica e da medula óssea adequada, sem transfusão ou administração de fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, G-CSF) nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento, definido como segue:
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Contagem de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou depuração estimada da creatinina ≥ 45 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault; ver Apêndice 7)
• AST e ALT ≤ 3,0 × LSN (≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN para doentes com síndrome de Gilbert)
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Mulheres com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante todo o período do estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose do produto em investigação, e devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose.
• Doentes do sexo masculino que não tenham sido submetidos a esterilização devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante todo o período do estudo e durante pelo menos 120 dias após a última dose do produto em investigação.
• Doentes que estejam dispostos a fornecer amostras de tecido tumoral obtidas por biópsia endoscópica ou biópsia excisional.
• Doentes que sejam capazes de compreender e cumprir os procedimentos do estudo e sejam considerados prováveis de completar o estudo pelo investigador.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes que tenham recebido mais de 10 ciclos de terapia combinada de inibidor de checkpoint imunitário (ICI) mais Gemcitabina e Cisplatina para cancro avançado das vias biliares.

2. Doentes que tenham sido tratados por, ou tenham evidência de recidiva ou progressão de, qualquer malignidade além do cancro das vias biliares nos últimos 3 anos.

   Exceções: Doentes que tenham estado livres de doença por ≥3 anos após tratamento curativo, ou doentes com as seguintes malignidades não são excluídos: carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele em Estádio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso ou carcinoma superficial da bexiga.

3. Doentes com eventos adversos residuais de terapia ou cirurgia prévia que possam interferir com a avaliação de segurança do produto em investigação.
4. Doentes com história de hipersensibilidade a qualquer componente de produtos de anticorpo monoclonal.
5. Doentes com história ou evidência de doença pulmonar intersticial ativa não infecciosa (pneumonite).

6. Doentes com metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas ou clinicamente ativas que necessitem de tratamento.

   (Doentes com metástases cerebrais assintomáticas, estáveis e não tratadas podem ser incluídos.)

7. Doentes que sejam imunodeficientes ou estejam a receber corticosteroides sistémicos ou outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto em investigação.

   (Doses fisiológicas de corticosteroides, como para exacerbação aguda de asma, podem ser permitidas após consulta com o investigador principal.)

8. Doentes com doença cardiovascular não controlada ou significativa, definida como qualquer uma das seguintes:

   • Enfarte do miocárdio dentro de 180 dias antes da randomização
   • Angina não controlada dentro de 180 dias antes da randomização
   • Insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensão não controlada apesar de terapia adequada (sistólica ≥150 mmHg ou diastólica ≥90 mmHg por >24 horas)
   • Arritmia clinicamente significativa que necessite de tratamento
9. Doentes com infeções crónicas graves ou infeções ativas, incluindo tuberculose ativa ou previamente conhecida.

10. Doentes com doença autoimune ativa que tenha necessitado de tratamento sistémico (por exemplo, agentes modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) nos últimos 2 anos.

    (Terapia de substituição, como tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, não é considerada tratamento sistémico.)

11. Doentes que tenham recebido qualquer terapia anticancerígena além da terapia combinada de inibidor de checkpoint imunitário + Gemcitabina + Cisplatina para cancro das vias biliares.

    (Quimioterapia adjuvante concluída ≥6 meses antes do início do medicamento do estudo é permitida.)

12. Doentes que tenham sido submetidos a cirurgia maior sob anestesia geral dentro de 28 dias ou cirurgia menor/local dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

    (Procedimentos diagnósticos como biópsia laparoscópica podem ser permitidos a critério do investigador.)

13. Doentes que, na opinião do investigador, tenham qualquer condição, tratamento, infeção sintomática ativa ou em curso, ou achado laboratorial anormal que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação no estudo, ou representar risco indevido para o doente.
14. Doentes com história conhecida de transtornos psiquiátricos ou abuso de substâncias que possa interferir com o cumprimento dos requisitos do estudo.
15. Doentes com história conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH-1/2).

16. Doentes com hepatite B ativa (HBsAg-positivo e ADN do VHB detetado) ou hepatite C ativa (anti-VHC positivo com ARN do VHC detetável).

    Exceção: Doentes com portadores inativos ou assintomáticos de VHB, infeção crónica por VHB, ou infeção não ativa por VHC são elegíveis se ADN do VHB < 500 UI/mL (ou < 2500 cópias/mL) no rastreio.

17. Mulheres grávidas ou a amamentar.
18. Doentes que tenham recebido qualquer medicamento não aprovado ou em investigação, produto combinado ou formulação dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
19. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o doente inadequado para participação neste estudo clínico.