Eine randomisierte klinische Phase-IIb-Studie zur Erhaltungstherapie auf Basis von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskarzinom

Einschlusskriterien:

- Patienten mit fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom, die mindestens 8 Zyklen einer Behandlung mit Durvalumab plus Gemcitabin und Cisplatin ohne radiologischen Nachweis einer Krankheitsprogression abgeschlossen haben und geplant eine Durvalumab-Erhaltungstherapie erhalten sollen.

(Patienten, die mit Pembrolizumab plus Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden, sind ebenfalls berechtigt, wenn sie Pembrolizumab als Monotherapie ohne Gemcitabin als Erhaltungstherapie fortsetzen sollen.)

• Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 20 Jahre oder älter sind.
• Patienten mit histologisch bestätigtem Gallenwegskarzinom, einschließlich intrahepatischem Cholangiokarzinom, extrahepatischem Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkarzinom.

(Patienten mit neuroendokrinen Tumoren oder Sarkomen sind ausgeschlossen.)

• Patienten, die bereit und in der Lage sind, eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Teilnahme an der Studie zu erteilen.
• Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Erwartete Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Patienten mit ausreichender Organ- und Knochenmarkfunktion, ohne Transfusion oder Verabreichung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn, definiert wie folgt:
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10⁹/L
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 45 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel; siehe Anhang 7)
• AST und ALT ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN bei Lebermetastasen)
• Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmittel zu verwenden, und müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche Patienten, die nicht sterilisiert wurden, müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats hochwirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
• Patienten, die bereit sind, durch endoskopische Biopsie oder Exzisionsbiopsie gewonnene Tumorgewebeproben bereitzustellen.
• Patienten, die in der Lage sind, die Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten, und die vom Prüfer als voraussichtlich in der Lage angesehen werden, die Studie abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die mehr als 10 Zyklen einer Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) plus Gemcitabin und Cisplatin für fortgeschrittenes Gallenwegskarzinom erhalten haben.

2. Patienten, die in den letzten 3 Jahren wegen einer anderen Malignität als Gallenwegskarzinom behandelt wurden oder bei denen ein Rezidiv oder eine Progression nachgewiesen wurde.

   Ausnahmen: Patienten, die nach kurativer Behandlung ≥3 Jahre krankheitsfrei waren, oder Patienten mit folgenden Malignitäten sind nicht ausgeschlossen: Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut im Stadium I, Carcinoma in situ, intramukosales Karzinom oder oberflächliches Blasenkarzinom.

3. Patienten mit verbleibenden unerwünschten Ereignissen aus vorheriger Therapie oder Operation, die die Sicherheitsbewertung des Prüfpräparats beeinträchtigen könnten.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von monoklonalen Antikörperprodukten.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte oder Nachweis von aktiver, nicht-infektiöser interstitieller Lungenerkrankung (Pneumonitis).

6. Patienten mit symptomatischen oder klinisch aktiven Hirn- oder Leptomeningealmetastasen, die eine Behandlung erfordern.

   (Patienten mit asymptomatischen, stabilen und unbehandelten Hirnmetastasen können eingeschlossen werden.)

7. Patienten, die immundefizient sind oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Therapien erhalten.

   (Physiologische Dosen von Kortikosteroiden, z.B. bei akuter Asthma-Exazerbation, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer erlaubt sein.)

8. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, definiert als eines der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung
   • Herzinsuffizienz, klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV
   • Unkontrollierte Hypertonie trotz angemessener Therapie (systolisch ≥150 mmHg oder diastolisch ≥90 mmHg für >24 Stunden)
   • Klinisch signifikante Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert
9. Patienten mit schweren chronischen Infektionen oder aktiven Infektionen, einschließlich aktiver oder zuvor bekannter Tuberkulose.

10. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung (z.B. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) erforderte.

    (Ersatztherapie, wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, gilt nicht als systemische Behandlung.)

11. Patienten, die eine andere Antikrebstherapie als die Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor + Gemcitabin + Cisplatin für Gallenwegskarzinom erhalten haben.

    (Adjuvante Chemotherapie, die ≥6 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde, ist erlaubt.)

12. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation unter Vollnarkose oder innerhalb von 14 Tagen eine kleinere/lokale Operation durchgeführt haben.

    (Diagnostische Verfahren wie laparoskopische Biopsie können nach Ermessen des Prüfers erlaubt sein.)

13. Patienten, bei denen nach Ansicht des Prüfers eine Erkrankung, Behandlung, aktive oder anhaltende symptomatische Infektion oder ein abnormaler Laborbefund vorliegt, der die Studienergebnisse verfälschen, die Studienteilnahme beeinträchtigen oder ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen könnte.
14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von psychiatrischen Störungen oder Substanzmissbrauch, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen könnten.
15. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1/2)-Infektion.

16. Patienten mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA nachgewiesen) oder aktiver Hepatitis C (Anti-HCV-positiv mit nachweisbarer HCV-RNA).

    Ausnahme: Patienten mit inaktiven oder asymptomatischen HBV-Trägern, chronischer HBV-Infektion oder nicht-aktiver HCV-Infektion sind berechtigt, wenn HBV-DNA < 500 IU/mL (oder < 2500 Kopien/mL) beim Screening.

17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein nicht zugelassenes oder Prüfpräparat, Kombinationsprodukt oder eine Formulierung erhalten haben.
19. Jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet macht.