Фаза IIb рандомизированного клинического исследования поддерживающей терапии на основе ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с распространенным раком желчных путей

Критерии включения:

- Пациенты с распространенным раком желчевыводящих путей, которые завершили как минимум 8 циклов лечения Дурвалумабом в комбинации с Гемцитабином и Цисплатином без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, и которым планируется поддерживающая терапия Дурвалумабом.

(Пациенты, получавшие лечение Пембролизумабом в комбинации с Гемцитабином/Цисплатином, также могут быть включены, если они будут продолжать монотерапию Пембролизумабом без Гемцитабина в качестве поддерживающей терапии.)

• Пациенты в возрасте 20 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Пациенты с гистологически подтвержденным раком желчевыводящих путей, включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному или рак желчного пузыря.

(Пациенты с нейроэндокринными опухолями или саркомами исключаются.)

• Пациенты, которые готовы и способны предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Пациенты с измеримым заболеванием согласно критериям RECIST версии 1.1.
• Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.
• Предполагаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Пациенты с адекватной функцией органов и костного мозга, без переливания крови или введения гемопоэтических факторов роста (например, G-CSF) в течение 2 недель до начала лечения, определяемые следующим образом:
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л
• Количество тромбоцитов ≥ 75 × 10⁹/л
• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), или расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; см. Приложение 7)
• АСТ и АЛТ ≤ 3,0 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени)
• Общий билирубин ≤ 2,0 × ВГН (≤ 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или протромбиновое время ≤ 1,5 × ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
• Женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции в течение всего периода исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, а также иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 14 дней до первой дозы.
• Пациенты мужского пола, не прошедшие стерилизацию, должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции в течение всего периода исследования и как минимум в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые готовы предоставить образцы опухолевой ткани, полученные путем эндоскопической биопсии или эксцизионной биопсии.
• Пациенты, которые способны понимать и соблюдать процедуры исследования и, по мнению исследователя, вероятно, завершат исследование.

Критерии исключения:

1. Пациенты, которые получили более 10 циклов комбинированной терапии ингибитором иммунных контрольных точек (ИКТ) в комбинации с Гемцитабином и Цисплатином по поводу распространенного рака желчевыводящих путей.

2. Пациенты, которые получали лечение по поводу любого злокачественного новообразования, кроме рака желчевыводящих путей, или имеют признаки рецидива или прогрессирования любого другого злокачественного новообразования в течение последних 3 лет.

   Исключения: Пациенты, которые находились в состоянии отсутствия заболевания ≥3 лет после радикального лечения, или пациенты со следующими злокачественными новообразованиями не исключаются: базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи I стадии, карцинома in situ, интрамукозная карцинома или поверхностный рак мочевого пузыря.

3. Пациенты с остаточными нежелательными явлениями от предыдущей терапии или операции, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата.
4. Пациенты с историей гиперчувствительности к любому компоненту препаратов моноклональных антител.
5. Пациенты с историей или признаками активного, неинфекционного интерстициального заболевания легких (пневмонита).

6. Пациенты с симптомными или клинически активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами, требующими лечения.

   (Пациенты с бессимптомными, стабильными и нелеченными метастазами в головной мозг могут быть включены.)

7. Пациенты с иммунодефицитом или получающие системные кортикостероиды или другую иммуносупрессивную терапию в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   (Физиологические дозы кортикостероидов, например, для купирования обострения астмы, могут быть разрешены после консультации с главным исследователем.)

8. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием, определяемым как любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение 180 дней до рандомизации
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 180 дней до рандомизации
   • Застойная сердечная недостаточность, классифицируемая как III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на адекватную терапию (систолическое давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥90 мм рт.ст. в течение >24 часов)
   • Клинически значимая аритмия, требующая лечения
9. Пациенты с тяжелыми хроническими инфекциями или активными инфекциями, включая активный или ранее известный туберкулез.

10. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения (например, болезнь-модифицирующих препаратов, кортикостероидов или иммуносупрессантов) в течение последних 2 лет.

    (Заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, не считается системным лечением.)

11. Пациенты, которые получали любую противоопухолевую терапию, кроме комбинированной терапии ингибитором иммунных контрольных точек + Гемцитабином + Цисплатином по поводу рака желчевыводящих путей.

    (Адъювантная химиотерапия, завершенная ≥6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, разрешена.)

12. Пациенты, перенесшие крупную операцию под общей анестезией в течение 28 дней или малую/местную операцию в течение 14 дней до начала лечения в исследовании.

    (Диагностические процедуры, такие как лапароскопическая биопсия, могут быть разрешены по усмотрению исследователя.)

13. Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют любое состояние, лечение, активную или текущую симптомную инфекцию или отклонение в лабораторных показателях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию в исследовании или создать неоправданный риск для пациента.
14. Пациенты с известной историей психических расстройств или злоупотребления психоактивными веществами, которые могут повлиять на соблюдение требований исследования.
15. Пациенты с известной историей инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1/2).

16. Пациенты с активным гепатитом B (HBsAg-положительные и с обнаруженной ДНК HBV) или активным гепатитом C (анти-HCV положительные с обнаруживаемой РНК HCV).

    Исключение: Пациенты с неактивным или бессимптомным носительством HBV, хронической HBV-инфекцией или неактивной HCV-инфекцией могут быть включены, если ДНК HBV < 500 МЕ/мл (или < 2500 копий/мл) при скрининге.

17. Беременные или кормящие женщины.
18. Пациенты, которые получали любой неутвержденный или исследуемый препарат, комбинированный продукт или лекарственную форму в течение 28 дней до начала лечения в исследовании.
19. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в данном клиническом исследовании.