Faza IIb randomizowanego badania klinicznego dotyczącego terapii podtrzymującej opartej na inhibitorach punktów kontrolnych układu odpornościowego u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

- Pacjenci z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych, którzy ukończyli co najmniej 8 cykli leczenia Durwalumabem w połączeniu z Gemcytabiną i Cisplatyną bez radiologicznych dowodów progresji choroby i są planowani do otrzymywania terapii podtrzymującej Durwalumabem.

(Pacjenci leczeni Pembrolizumabem w połączeniu z Gemcytabiną/Cisplatyną również kwalifikują się, jeśli mają kontynuować monoterapię Pembrolizumabem bez Gemcytabiny jako terapię podtrzymującą.)

• Pacjenci w wieku 20 lat lub starsi w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem dróg żółciowych, w tym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych, zewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych lub rakiem pęcherzyka żółciowego.

(Pacjenci z guzami neuroendokrynnymi lub mięsakami są wykluczeni.)

• Pacjenci, którzy są gotowi i zdolni do dostarczenia pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.
• Pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
• Szacowana długość życia ≥ 3 miesięcy.
• Pacjenci z prawidłową funkcją narządów i szpiku kostnego, bez transfuzji lub podania czynników wzrostu hematopoetycznego (np. G-CSF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, zdefiniowane jako:
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Liczba płytek krwi ≥ 75 × 10⁹/L
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 45 mL/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta; patrz Załącznik 7)
• AspAT i AlAT ≤ 3,0 × GGN (≤ 5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Całkowita bilirubina ≤ 2,0 × GGN (≤ 3,0 × GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy ≤ 1,5 × GGN
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu badawczego oraz muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
• Pacjenci płci męskiej, którzy nie przeszli sterylizacji, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce produktu badawczego.
• Pacjenci, którzy są gotowi dostarczyć próbki tkanki nowotworowej uzyskane za pomocą biopsji endoskopowej lub wycięcia.
• Pacjenci, którzy są w stanie zrozumieć i przestrzegać procedur badania oraz są uznawani przez badacza za prawdopodobnych do ukończenia badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 10 cykli terapii skojarzonej inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego (ICI) z Gemcytabiną i Cisplatyną w leczeniu zaawansowanego raka dróg żółciowych.

2. Pacjenci, którzy byli leczeni z powodu lub mają dowody nawrotu lub progresji jakiegokolwiek nowotworu złośliwego innego niż rak dróg żółciowych w ciągu ostatnich 3 lat.

   Wyłączenia: Pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez ≥3 lata po leczeniu radykalnym, lub pacjenci z następującymi nowotworami nie są wykluczeni: podstawnokomórkowy rak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry w stopniu I, rak in situ, rak śródnabłonkowy lub powierzchowny rak pęcherza moczowego.

3. Pacjenci z resztkowymi działaniami niepożądanymi z poprzedniej terapii lub operacji, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa produktu badawczego.
4. Pacjenci z historią nadwrażliwości na jakikolwiek składnik produktów przeciwciał monoklonalnych.
5. Pacjenci z historią lub dowodami aktywnej, niezakaźnej śródmiąższowej choroby płuc (zapalenie płuc).

6. Pacjenci z objawowymi lub klinicznie aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon miękkich wymagającymi leczenia.

   (Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi i nieleczonymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni.)

7. Pacjenci, którzy są niedoborowi immunologicznie lub otrzymują ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego.

   (Fizjologiczne dawki kortykosteroidów, np. w przypadku ostrego zaostrzenia astmy, mogą być dozwolone po konsultacji z głównym badaczem.)

8. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą sercowo-naczyniową, zdefiniowaną jako którakolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 180 dni przed randomizacją
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 180 dni przed randomizacją
   • Niewydolność serca zaklasyfikowana jako klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo odpowiedniej terapii (skurczowe ≥150 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg przez >24 godziny)
   • Klinicznie istotna arytmia wymagająca leczenia
9. Pacjenci z ciężkimi przewlekłymi infekcjami lub aktywnymi infekcjami, w tym aktywną lub wcześniej znaną gruźlicą.

10. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała ogólnoustrojowego leczenia (np. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub immunosupresantów) w ciągu ostatnich 2 lat.

    (Terapia zastępcza, taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki, nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.)

11. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową inną niż terapia skojarzona inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego + Gemcytabina + Cisplatyna w leczeniu raka dróg żółciowych.

    (Dopuszcza się chemioterapię uzupełniającą ukończoną ≥6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.)

12. Pacjenci, którzy przeszli dużą operację w znieczuleniu ogólnym w ciągu 28 dni lub małą/lokalną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.

    (Procedury diagnostyczne, takie jak biopsja laparoskopowa, mogą być dozwolone według uznania badacza.)

13. Pacjenci, którzy zdaniem badacza mają jakikolwiek stan, leczenie, aktywną lub trwającą objawową infekcję lub nieprawidłowy wynik laboratoryjny, który mógłby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział w badaniu lub stanowić nieuzasadnione ryzyko dla pacjenta.
14. Pacjenci ze znaną historią zaburzeń psychicznych lub nadużywania substancji, które mogą zakłócać przestrzeganie wymagań badania.
15. Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1/2).

16. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg-dodatni i wykryte DNA HBV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (anty-HCV dodatni z wykrywalnym RNA HCV).

    Wyjątek: Pacjenci z nieaktywnymi lub bezobjawowymi nosicielami HBV, przewlekłym zakażeniem HBV lub nieaktywnym zakażeniem HCV kwalifikują się, jeśli DNA HBV < 500 IU/mL (lub < 2500 kopii/mL) podczas badania przesiewowego.

17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek nieniezatwierdzony lub badany lek, produkt skojarzony lub formulację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
19. Jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza sprawia, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu klinicznym.