Un ensayo clínico de fase IIb aleatorizado de terapia de mantenimiento basada en inhibidores del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer avanzado de vías biliares

Criterios de inclusión:

- Pacientes con cáncer avanzado de vías biliares que hayan completado al menos 8 ciclos de tratamiento con Durvalumab más Gemcitabina y Cisplatino sin evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, y estén planificados para recibir terapia de mantenimiento con Durvalumab.

(Los pacientes tratados con Pembrolizumab más Gemcitabina/Cisplatino también son elegibles si van a continuar con monoterapia de Pembrolizumab sin Gemcitabina como terapia de mantenimiento).

• Pacientes que tengan 20 años de edad o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Pacientes con cáncer de vías biliares confirmado histológicamente, incluyendo colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático o carcinoma de vesícula biliar.

(Se excluyen pacientes con tumores neuroendocrinos o sarcomas).

• Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
• Pacientes con enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.
• Pacientes con función orgánica y de médula ósea adecuada, sin transfusión o administración de factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, G-CSF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento, definido como sigue:
• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L
• Creatinina sérica ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (LSN), o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 45 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault; ver Apéndice 7)
• AST y ALT ≤ 3.0 × LSN (≤ 5.0 × LSN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina total ≤ 2.0 × LSN (≤ 3.0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert)
• Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 o tiempo de protrombina ≤ 1.5 × LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1.5 × LSN
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante todo el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del producto en investigación, y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos a la primera dosis.
• Los pacientes varones que no se hayan sometido a esterilización deben aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante todo el período de estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del producto en investigación.
• Pacientes que estén dispuestos a proporcionar muestras de tejido tumoral obtenidas mediante biopsia endoscópica o biopsia por escisión.
• Pacientes que sean capaces de comprender y cumplir con los procedimientos del estudio y que el investigador considere probable que completen el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido más de 10 ciclos de terapia combinada de inhibidor de punto de control inmunitario (ICI) más Gemcitabina y Cisplatino para cáncer avanzado de vías biliares.

2. Pacientes que hayan sido tratados por, o tengan evidencia de recurrencia o progresión de, cualquier malignidad distinta al cáncer de vías biliares en los últimos 3 años.

   Excepciones: Los pacientes que hayan estado libres de enfermedad durante ≥3 años después de tratamiento curativo, o pacientes con las siguientes malignidades no están excluidos: carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas en estadio I de la piel, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso o carcinoma superficial de vejiga.

3. Pacientes con eventos adversos residuales de terapia o cirugía previa que puedan interferir con la evaluación de seguridad del producto en investigación.
4. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de productos de anticuerpos monoclonales.
5. Pacientes con antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa no infecciosa (neumonitis).

6. Pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o clínicamente activas que requieran tratamiento.

   (Se pueden incluir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, estables y no tratadas).

7. Pacientes que sean inmunodeficientes o estén recibiendo corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del producto en investigación.

   (Se pueden permitir dosis fisiológicas de corticosteroides, como para exacerbación aguda de asma, después de consultar con el investigador principal).

8. Pacientes con enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, definida como cualquiera de las siguientes:

   • Infarto de miocardio dentro de los 180 días previos a la aleatorización
   • Angina no controlada dentro de los 180 días previos a la aleatorización
   • Insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
   • Hipertensión no controlada a pesar de terapia apropiada (sistólica ≥150 mmHg o diastólica ≥90 mmHg durante >24 horas)
   • Arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento
9. Pacientes con infecciones crónicas graves o infecciones activas, incluyendo tuberculosis activa o previamente conocida.

10. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (por ejemplo, agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos 2 años.

    (La terapia de reemplazo, como tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera tratamiento sistémico).

11. Pacientes que hayan recibido cualquier terapia anticancerosa distinta a la terapia combinada de inhibidor de punto de control inmunitario + Gemcitabina + Cisplatino para cáncer de vías biliares.

    (Se permite quimioterapia adyuvante completada ≥6 meses antes del inicio del fármaco del estudio).

12. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor bajo anestesia general dentro de los 28 días o cirugía menor/local dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

    (Se pueden permitir procedimientos diagnósticos como biopsia laparoscópica a discreción del investigador).

13. Pacientes que, en opinión del investigador, tengan cualquier condición, tratamiento, infección sintomática activa o en curso, o hallazgo de laboratorio anormal que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación en el estudio o representar un riesgo indebido para el paciente.
14. Pacientes con antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos o abuso de sustancias que puedan interferir con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1/2).

16. Pacientes con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN del VHB detectado) o hepatitis C activa (anti-VHC positivo con ARN del VHC detectable).

    Excepción: Los pacientes con portadores inactivos o asintomáticos de VHB, infección crónica por VHB o infección no activa por VHC son elegibles si el ADN del VHB < 500 UI/mL (o < 2500 copias/mL) en el cribado.

17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
18. Pacientes que hayan recibido cualquier fármaco no aprobado o en investigación, producto combinado o formulación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
19. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga al paciente no apto para participar en este estudio clínico.