Een fase IIb gerandomiseerd klinisch onderzoek naar immuuncheckpointremmer-gebaseerde onderhoudstherapie bij patiënten met gevorderd galwegkanker

Inclusiecriteria:

- Patiënten met gevorderde galwegkanker die ten minste 8 cycli Durvalumab plus Gemcitabine en Cisplatin-behandeling hebben voltooid zonder radiologisch bewijs van ziekteprogressie, en gepland staan om Durvalumab-onderhoudstherapie te ontvangen.

(Patiënten behandeld met Pembrolizumab plus Gemcitabine/Cisplatin komen ook in aanmerking als zij Pembrolizumab-monotherapie zonder Gemcitabine als onderhoudstherapie voortzetten.)

• Patiënten die 20 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Patiënten met histologisch bevestigde galwegkanker, inclusief intrahepatische cholangiocarcinoom, extrahepatische cholangiocarcinoom of galblaascarcinoom.

(Patiënten met neuro-endocriene tumoren of sarcomen zijn uitgesloten.)

• Patiënten die bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen voor deelname aan de studie.
• Patiënten met meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Verwachte levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Patiënten met adequate orgaan- en beenmergfunctie, zonder transfusie of toediening van hematopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF) binnen 2 weken vóór start behandeling, gedefinieerd als volgt:
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
• Bloedplaatjestelling ≥ 75 × 10⁹/L
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens normaal (BGN), of geschatte creatinineklaring ≥ 45 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule; zie Bijlage 7)
• AST en ALT ≤ 3,0 × BGN (≤ 5,0 × BGN bij aanwezigheid van levermetastasen)
• Totaal bilirubine ≤ 2,0 × BGN (≤ 3,0 × BGN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of protrombinetijd ≤ 1,5 × BGN
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × BGN
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende de gehele studieperiode en ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, en moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen vóór de eerste dosis.
• Mannelijke patiënten die niet gesteriliseerd zijn, moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende de gehele studieperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Patiënten die bereid zijn tumorweefselmonsters te verstrekken verkregen door endoscopische biopsie of excisiebiopsie.
• Patiënten die de studievoorwaarden kunnen begrijpen en naleven en door de onderzoeker waarschijnlijk geacht worden de studie te voltooien.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten die meer dan 10 cycli immuuncheckpointremmer (ICI) plus Gemcitabine en Cisplatin-combinatietherapie hebben ontvangen voor gevorderde galwegkanker.

2. Patiënten die in de afgelopen 3 jaar behandeld zijn voor, of bewijs hebben van recidief of progressie van, een maligniteit anders dan galwegkanker.

   Uitzonderingen: Patiënten die ≥3 jaar ziektevrij zijn na curatieve behandeling, of patiënten met de volgende maligniteiten worden niet uitgesloten: basaalcelcarcinoom van de huid, stadium I plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ, intramucosaal carcinoom, of oppervlakkig blaascarcinoom.

3. Patiënten met resterende bijwerkingen van eerdere therapie of chirurgie die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden.
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor enig bestanddeel van monoklonale antilichaamproducten.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van actieve, niet-infectieuze interstitiële longziekte (pneumonitis).

6. Patiënten met symptomatische of klinisch actieve hersen- of leptomeningeale metastasen die behandeling vereisen.

   (Patiënten met asymptomatische, stabiele en onbehandelde hersenmetastasen kunnen worden geïncludeerd.)

7. Patiënten die immuundeficiënt zijn of systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

   (Fysiologische doses corticosteroïden, bijvoorbeeld voor acute astma-exacerbatie, kunnen na overleg met de hoofdonderzoeker worden toegestaan.)

8. Patiënten met ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als een van de volgende:

   • Myocardinfarct binnen 180 dagen vóór randomisatie
   • Ongecontroleerde angina binnen 180 dagen vóór randomisatie
   • Congestief hartfalen geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV
   • Ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate therapie (systolisch ≥150 mmHg of diastolisch ≥90 mmHg voor >24 uur)
   • Klinisch significante aritmie die behandeling vereist
9. Patiënten met ernstige chronische infecties of actieve infecties, inclusief actieve of eerder bekende tuberculose.

10. Patiënten met actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling (bijv. ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) heeft vereist in de afgelopen 2 jaar.

    (Vervangingstherapie, zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, wordt niet als systemische behandeling beschouwd.)

11. Patiënten die enige andere antitumortherapie hebben ontvangen dan immuuncheckpointremmer + Gemcitabine + Cisplatin-combinatietherapie voor galwegkanker.

    (Adjuvante chemotherapie voltooid ≥6 maanden vóór start studiebehandeling is toegestaan.)

12. Patiënten die een grote operatie onder algehele anesthesie hebben ondergaan binnen 28 dagen of kleine/lokale chirurgie binnen 14 dagen vóór start van de studiebehandeling.

    (Diagnostische procedures zoals laparoscopische biopsie kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan.)

13. Patiënten die, naar mening van de onderzoeker, een aandoening, behandeling, actieve of aanhoudende symptomatische infectie of abnormale laboratoriumbevinding hebben die de studieresultaten kunnen verstoren, deelname aan de studie kunnen belemmeren of een ongerechtvaardigd risico voor de patiënt vormen.
14. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik die de naleving van de studie-eisen kunnen beïnvloeden.
15. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1/2)-infectie.

16. Patiënten met actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA gedetecteerd) of actieve hepatitis C (anti-HCV positief met detecteerbaar HCV-RNA).

    Uitzondering: Patiënten met inactieve of asymptomatische HBV-dragers, chronische HBV-infectie of niet-actieve HCV-infectie komen in aanmerking als HBV-DNA < 500 IU/mL (of < 2500 kopieën/mL) bij screening.

17. Zwangere of zogende vrouwen.
18. Patiënten die een niet-goedgekeurd of onderzoeksgeneesmiddel, combinatieproduct of formulering hebben ontvangen binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling.
19. Enige andere aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan deze klinische studie.