Golcadomide, Poseltinib et Rituximab pour le lymphome diffus à grandes cellules B rechuté/réfractaire (Go-Pro-DLBCL)

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits dans l'étude

  1. Le sujet est âgé de ≥ 19 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
  2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un FCI avant que toute évaluation/procédure liée à l'étude ne soit réalisée.
  3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.

  4. Le sujet a un diagnostic histologiquement confirmé (par évaluation locale) de lymphome agressif à grandes cellules B selon la classification OMS 2022, spécifiquement :

     A. LBDGC, SANS (incluant les types GCB et ABC) B. LBDGC/lymphome B de haut grade, avec réarrangements de MYC et BCL2 C. Lymphome B de haut grade, SANS D. Lymphome à grandes cellules B riche en cellules T/histiocytes E. LBDGC EBV-positif

  5. Maladie en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement antérieure (doit inclure un traitement à base d'anthracycline), et inéligible pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
  6. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins une lésion avide au fluorodéoxyglucose (FDG) pour le sous-type FDG-avide et une maladie mesurable bidimensionnellement (> 1,5 cm dans le plus grand diamètre) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), telle que définie par la classification de Lugano.
  7. Le sujet a un état général (ECOG) de 0, 1 ou 2.

  8. Le sujet doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes :

     A. PNN ≥ 1,0 × 10⁹/L ou ≥ 0,5 × 10⁹/L en cas d'envahissement médullaire documenté ou d'hypersplénisme lié au LBDGC présent. Il n'est pas permis d'administrer du G-CSF pour atteindre les niveaux minimaux de PNN dans les 7 jours précédant l'hémogramme de dépistage (ou dans les 14 jours précédant pour le pegfilgrastim).

     B. Hémoglobine ≥ 75 g/L (7,5 g/dL). La transfusion est autorisée en cas d'envahissement médullaire par le lymphome, et le dépistage sera effectué au moins une semaine après la transfusion.

     C. Plaquettes ≥ 75 × 10⁹/L ou ≥ 50 × 10⁹/L en cas d'envahissement médullaire documenté ou d'hypersplénisme lié au LBDGC présent, sans transfusion pendant 7 jours.

     D. ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN. En cas d'envahissement hépatique documenté par le lymphome, ASAT et ALAT doivent être ≤ 5,0 × LSN.

     E. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (correspondant à une dysfonction légère selon les critères du Groupe de travail sur la dysfonction d'organe du National Cancer Institute [NCI ODWG]). En cas d'envahissement hépatique documenté par le lymphome, la bilirubine totale sérique doit être ≤ 3,0 × LSN.

     F. Clairance de la créatinine sérique estimée ≥ 30 mL/min utilisant la formule MDRD (modification du régime alimentaire dans la maladie rénale). G. Rapport international normalisé (INR) < 1,5 × LSN et temps de céphaline activé (TCA) < 1,5 × LSN (pour les sujets ne recevant pas de traitement). Remarque : les sujets recevant un traitement pour un événement thromboembolique survenu > 3 mois avant l'inclusion sont éligibles tant qu'ils sont sous un régime stable d'anticoagulation avec de la warfarine, de l'héparine de bas poids moléculaire, ou un autre régime d'anticoagulation ou d'antiagrégation plaquettaire thérapeutique approuvé.

  9. L'individu ayant un potentiel de procréation (IAPP) doit :

     A. Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement de l'étude. Elle doit accepter de réaliser des tests de grossesse réguliers pendant l'étude, et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une abstinence vraie* de contact hétérosexuel.

     B. Soit s'engager à une abstinence vraie* de contact hétérosexuel (qui doit être réévaluée mensuellement et documentée à la source), soit accepter d'utiliser, et être capable de se conformer à, 2 formes de contraception : une méthode hautement efficace, et une mesure contraceptive efficace supplémentaire (barrière) sans interruption 28 jours avant de commencer le traitement de l'étude, pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose), et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de golcadomide, et pendant 12 mois après la dernière dose de rituximab et de poseltinib, selon la période la plus longue.

     Remarque : Un IAPP est un individu qui : 1) a atteint la ménarche (premier cycle menstruel) à un moment donné ; 2) n'a pas subi d'hystérectomie (ablation chirurgicale de l'utérus) ou de salpingectomie bilatérale (ablation chirurgicale des trompes de Fallope) ou d'ovariectomie (ablation chirurgicale des deux ovaires) ou 3) n'est pas naturellement ménopausée (sans cause médicale alternative, par ex. l'aménorrhée suite à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréation) depuis au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu des menstruations à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

  10. Les sujets de sexe féminin doivent accepter de s'abstenir de donner des ovocytes pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de golcadomide.

  11. Les sujets de sexe masculin doivent :

      A. Pratiquer une abstinence vraie* (qui doit être réévaluée mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec un individu enceinte ou un IAPP pendant la participation à l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de golcadomide ou 90 jours pour le rituximab ou 12 mois pour le poseltinib, selon la période la plus longue, même s'il a subi une vasectomie réussie.

      B. Accepter de s'abstenir de donner du sperme ou du liquide séminal pendant le traitement de l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

      * L'abstinence vraie est acceptable lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par ex., méthode du calendrier, de l'ovulation, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

  12. Les sujets doivent :

A. Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant le traitement de l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de golcadomide.

B. Accepter de s'abstenir de recevoir des vaccins vivants pendant le traitement de l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.

C. Accepter de ne pas partager le médicament de l'étude avec une autre personne.

Critères d'exclusion :

• La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

  1. Sujet ayant déjà reçu un traitement par golcadomide.
  2. Sujet ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de BTK.
  3. Le sujet a une espérance de vie ≤ 2 mois.

  4. Le sujet a reçu l'un des traitements suivants :

     A. Chirurgie majeure (telle que définie par l'Investigateur) dans les 28 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude. Les sujets doivent s'être remis de tout effet cliniquement significatif de la chirurgie récente.

     B. Radiothérapie dans les 28 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude. C. Utilisation de tout traitement anticancéreux systémique (approuvé ou expérimental) dans les 28 jours ou 5 demi-vies avant de commencer le traitement de l'étude, selon la période la plus courte. (La participation à un autre essai clinique interventionnel concomitant à cette étude n'est pas autorisée, sauf pour ceux qui ont terminé le traitement avec l'(les)agent(s) expérimental(aux) antérieur(s) et sont actuellement en suivi à long terme)

  5. Le sujet a déjà reçu une transplantation d'organe solide.

  6. Le sujet a subi une allogreffe de CSH dans l'année précédant l'initiation du traitement de l'étude ou une autogreffe de CSH dans les 3 mois précédant l'initiation du traitement de l'étude.

     A. Le sujet ayant reçu une greffe de CSH antérieure ne doit pas présenter de toxicité liée au traitement de grade > 1.

     B. Le sujet ayant reçu une greffe de CSH antérieure ne doit pas présenter de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active cliniquement significative.

  7. Le sujet a tout autre sous-type de lymphome. Les cas de lymphome médiastinal (thymique) primitif à grandes cellules B, LBDGC primitif cutané type jambe, FL grade 3b, lymphome à grandes cellules B ALK-positif, lymphome à épanchement primitif, ou lymphome de Burkitt sont exclus.
  8. Le sujet a un envahissement actif du système nerveux central (SNC) par le lymphome.
  9. Le sujet a une condition médicale significative (par ex., diabète sucré non contrôlé, hypertension non contrôlée), incluant une infection active ou non contrôlée, la présence d'une anomalie de laboratoire, ou une maladie psychiatrique qui expose le sujet à un risque inacceptable de complications liées au traitement, s'il/elle devait participer à l'étude.
  10. Le sujet a une condition qui fausse la capacité d'interpréter les données de l'étude.
  11. Diarrhée persistante ou malabsorption de grade ≥ 2 NCI CTCAE, malgré une prise en charge médicale. Sujet avec une maladie ou chirurgie gastro-intestinale (par ex., chirurgie de bypass gastrique) pouvant altérer significativement l'absorption du traitement oral de l'étude.

  12. Le sujet a des antécédents de tumeurs malignes autres que le lymphome, sauf si le participant est exempt de la maladie depuis au moins 3 ans. Les exceptions à la limite de ≥ 3 ans incluent les antécédents des éléments suivants :

      A. Cancer de la peau non mélanome localisé B. Carcinome in situ du col de l'utérus C. Carcinome in situ du sein D. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b selon le système de stadification TNM) ou cancer de la prostate traité avec une intention curative

  13. Le sujet a une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, définie comme l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inclusion :

      A. Infarctus aigu du myocarde ou syndromes coronariens aigus (par ex., angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie ou stenting coronaire, épanchement péricardique symptomatique) B. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex., fibrillation auriculaire non contrôlée, tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée, arythmies ventriculaires persistantes) C. Syndrome du QT long (ou QTcF ≥ 470 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage) D. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % déterminée par scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou échocardiographie (ECHO) E. Bloc de branche gauche complet ou bloc bifasciculaire

  14. Administration concomitante de modulateurs puissants du CYP3A4/5. La période de washout pour les modulateurs puissants du CYP3A4/5 est de 7 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant l'initiation de la golcadomide.
  15. Le sujet est incapable ou refuse de subir la prophylaxie contre la thromboembolie ou les antiviraux requise par le protocole.

  16. Le sujet est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B chronique ou active, l'hépatite A active, ou l'hépatite C active :

      A. Statut VIH positif connu B. Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] soit hépatite aiguë ou chronique). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire, les sujets qui sont AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps contre l'antigène du core de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés en utilisant la mesure par réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel des niveaux d'ADN du VHB. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Les porteurs du VHB sans maladie active (titre d'ADN du VHB < 1000 copies/mL ou 200 UI/mL) peuvent être inscrits dans l'étude avec une prophylaxie antivirale adéquate.

      EXCEPTION : Les sujets avec des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination contre le VHB antérieure, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.

      EXCEPTION : Les sujets avec un profil anti-HBc positif mais AgHBs négatif et anti-HBs négatif sont éligibles si la PCR de l'ADN du VHB est négative.

      C. Connu comme séropositif pour le virus de l'hépatite C (VHC) ; anticorps anti-VHC positif et quantification de l'ARN du VHC positive. Les patients guéris du VHC (négatifs au test de l'ARN du VHC) peuvent être inscrits dans l'étude.

  17. Le sujet a des antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité aux produits expérimentaux ou aux composants des produits expérimentaux (rituximab, golcadomide, poseltinib).
  18. Le sujet est un individu enceinte, allaitante ou qui allaite, ou qui prévoit de devenir enceinte pendant la participation à l'étude.