Golcadomid, Poseltinib i Rytuksymab w nawrotowym/opornym rozlanym chłoniaku z dużych komórek B (Go-Pro-DLBCL)

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria, aby zostać włączeni do badania:

  1. Uczestnik ma ≥ 19 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody (CRF).
  2. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
  3. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu wizyt w badaniu oraz innych wymagań protokołu.

  4. Uczestnik ma histologicznie potwierdzone (według oceny lokalnej) rozpoznanie agresywnego chłoniaka z dużych komórek B zgodnie z klasyfikacją WHO z 2022 roku, w szczególności:

     A. DLBCL, NOS (w tym typy GCB i ABC) B. DLBCL/chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2 C. Chłoniak z dużych komórek B wysokiego stopnia, NOS D. Chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty E. DLBCL dodatni w kierunku EBV

  5. Nawrót lub choroba oporna po co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia (musi obejmować leczenie oparte na antracyklinach) oraz niekwalifikujący się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
  6. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej jedną zmianę z wychwytem fluorodeoksyglukozy (FDG) dla podtypu z wychwytem FDG oraz jedną chorobę mierzalną dwuwymiarowo (> 1,5 cm w dłuższej średnicy) w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI), zgodnie z definicją klasyfikacji Lugano.
  7. Uczestnik ma stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

  8. Uczestnik musi mieć następujące wartości laboratoryjne:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/L lub ≥ 0,5 × 10⁹/L w przypadku udokumentowanego zajęcia szpiku kostnego przez DLBCL lub obecnej hipersplenii związanej z DLBCL. Niedopuszczalne jest podawanie G-CSF w celu osiągnięcia minimalnych poziomów ANC w ciągu 7 dni przed morfologią krwi w ramach badań przesiewowych (lub w ciągu 14 dni w przypadku pegfilgrastymu).

     B. Hemoglobina ≥ 75 g/L (7,5 g/dL). Transfuzja jest dopuszczalna w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka, a badania przesiewowe będą przeprowadzone co najmniej tydzień po transfuzji.

     C. Płytki krwi ≥ 75 × 10⁹/L lub ≥ 50 × 10⁹/L w przypadku udokumentowanego zajęcia szpiku kostnego przez DLBCL lub obecnej hipersplenii związanej z DLBCL, bez transfuzji przez 7 dni.

     D. AST i ALT ≤ 2,5 × GGN. W przypadku udokumentowanego zajęcia wątroby przez chłoniaka, AST i ALT muszą być ≤ 5,0 × GGN.

     E. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × GGN (odpowiadające łagodnej dysfunkcji według kryteriów National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI ODWG]). W przypadku udokumentowanego zajęcia wątroby przez chłoniaka, całkowita bilirubina w surowicy musi być ≤ 3,0 × GGN.

     F. Szacowany klirens kreatyniny w surowicy ≥ 30 mL/min przy użyciu wzoru modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) G. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) < 1,5 × GGN (dla uczestników nieotrzymujących terapii). Uwaga: uczestnicy otrzymujący terapię z powodu zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, które wystąpiło > 3 miesiące przed rejestracją, są uprawnieni, pod warunkiem że są na stabilnym schemacie leczenia przeciwzakrzepowego z warfaryną, heparyną drobnocząsteczkową lub inną zatwierdzoną terapeutyczną antykoagulacją lub schematem przeciwpłytkowym.

  9. Osoba zdolna do zajścia w ciążę (IOCBP) musi:

     A. Mieć dwa negatywne testy ciążowe zweryfikowane przez badacza przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Musi zgodzić się na ciągłe testowanie ciążowe w trakcie badania oraz po zakończeniu leczenia badawczego. Dotyczy to nawet wtedy, gdy uczestnik praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.

     B. Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (która musi być przeglądana co miesiąc i udokumentowana źródłowo), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać 2 form antykoncepcji: jednej wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji bez przerwy 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w trakcie leczenia badawczego (w tym przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce golcadomidu i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu i poseltiniby, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

     Uwaga: IOCBP to osoba, która: 1) osiągnęła menarche (pierwszy cykl menstruacyjny) w pewnym momencie; 2) nie przeszła histerektomii (chirurgicznego usunięcia macicy) lub obustronnej salpingektomii (chirurgicznego usunięcia jajowodów) lub owariektomii (chirurgicznego usunięcia obu jajników) lub 3) nie jest naturalnie w okresie pomenopauzalnym (bez alternatywnej przyczyny medycznej, np. braku miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza zdolności do zajścia w ciążę) przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 12 kolejnych miesięcy).

  10. Uczestniczki muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych podczas leczenia badawczego oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce golcadomidu.

  11. Uczestnicy płci męskiej muszą:

      A. Praktykować prawdziwą abstynencję* (która musi być przeglądana co miesiąc) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z osobą w ciąży lub IOCBP podczas uczestnictwa w badaniu, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce golcadomidu lub 90 dni dla rytuksymabu lub 12 miesięcy dla poseltiniby, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.

      B. Zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia lub spermy podczas leczenia badawczego, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

      * Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. [Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

  12. Uczestnicy muszą:

A. Zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia badawczego, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce golcadomidu.

B. Zgodzić się na powstrzymanie się od otrzymywania żywych szczepionek podczas leczenia badawczego, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego.

C. Zgodzić się nie udostępniać leku badawczego innej osobie.

Kryteria wykluczenia:

• Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy uczestnika z rejestracji:

  1. Uczestnik, który wcześniej był leczony golcadomidem.
  2. Uczestnik, który wcześniej był leczony inhibitorem BTK.
  3. Uczestnik ma oczekiwaną długość życia ≤ 2 miesiące.

  4. Uczestnik otrzymał którąkolwiek z poniższych:

     A. Dużą operację (zdefiniowaną przez Badacza) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia badawczego. Uczestnicy muszą wyzdrowieć z wszelkich klinicznie istotnych skutków niedawnej operacji.

     B. Radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. C. Stosowanie jakiegokolwiek systemowego leczenia przeciwnowotworowego (zatwierdzonego lub badawczego) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w zależności od tego, co jest krótsze. (Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym równolegle z tym badaniem nie jest dozwolone, z wyjątkiem osób, które zakończyły leczenie poprzednim lekiem badawczym i są obecnie w długoterminowej obserwacji)

  5. Uczestnik wcześniej otrzymał przeszczep narządu stałego.

  6. Uczestnik przeszedł allogeniczny SCT w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub autologiczny SCT w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

     A. Uczestnik, który wcześniej otrzymał SCT, nie powinien mieć żadnej toksyczności związanej z leczeniem > stopnia 1. B. Uczestnik, który wcześniej otrzymał SCT, nie powinien mieć klinicznie istotnej, aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).

  7. Uczestnik ma jakikolwiek inny podtyp chłoniaka. Przypadki pierwotnego śródpiersiowego (grasiczego) chłoniaka z dużych komórek B, pierwotnego skórnego DLBCL-typu nóg, FL stopnia 3b, chłoniaka z dużych komórek B dodatniego w kierunku ALK, pierwotnego chłoniaka wysiękowego lub chłoniaka Burkitta są wykluczone.
  8. Uczestnik ma aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka.
  9. Uczestnik ma jakikolwiek istotny stan medyczny (np. niekontrolowaną cukrzycę, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze), w tym aktywną lub niekontrolowaną infekcję, obecność nieprawidłowości laboratoryjnej lub chorobę psychiczną, która naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko powikłań związanych z leczeniem, gdyby miał/a uczestniczyć w badaniu.
  10. Uczestnik ma jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
  11. Uporczywa biegunka lub złe wchłanianie ≥ stopnia 2 wg NCI CTCAE, pomimo leczenia. Uczestnik z chorobą lub operacją przewodu pokarmowego (np. operacją ominięcia żołądka), która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego leczenia badawczego.

  12. Uczestnik ma wcześniejszą historię nowotworów innych niż chłoniak, chyba że uczestnik był wolny od choroby przez co najmniej 3 lata. Wyjątki od limitu czasu ≥ 3 lat obejmują historię następujących:

      A. Zlokalizowanego raka skóry innego niż czerniak B. Raka in situ szyjki macicy C. Raka in situ piersi D. Incydentalnego histologicznego stwierdzenia raka prostaty (T1a lub T1b według systemu klasyfikacji Tumor Node Metastasis) lub raka prostaty, który został leczony z intencją wyleczenia

  13. Uczestnik ma upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, zdefiniowaną jako którakolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją:

      A. Ostry zawał mięśnia sercowego lub ostre zespoły wieńcowe (np. niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, objawowy wysięk osierdziowy) B. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. niekontrolowane migotanie przedsionków, niekontrolowany napadowy częstoskurcz nadkomorowy, uporczywe zaburzenia rytmu komorowego) C. Zespół wydłużonego QT (lub QTcF ≥ 470 msek w elektrokardiogramie przesiewowym) D. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% określona za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) E. Całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy

  14. Równoczesne podawanie silnych modulatorów CYP3A4/5. Okres wypłukania dla silnych modulatorów CYP3A4/5 wynosi 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed rozpoczęciem golcadomidu.
  15. Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przejść wymaganej przez protokół profilaktyki zakrzepowo-zatorowej lub przeciwwirusowej.

  16. Uczestnik jest dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przewlekłego lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu A lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C:

      A. Znany dodatni status HIV B. Sieropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany przez dodatni test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] w ostrej lub przewlekłej postaci). Uczestnicy z przebytym zakażeniem (tj. uczestnicy, którzy są HBsAg ujemni, ale dodatni w kierunku przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anti-HBcAb] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anti-HBsAb]) muszą być badani przy użyciu pomiaru poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR). Ci, którzy są PCR dodatni, zostaną wykluczeni. Nosiciele HBV bez aktywnej choroby (miano HBV DNA < 1000 kopii/mL lub 200 IU/mL) mogą zostać włączeni do badania przy odpowiedniej profilaktyce przeciwwirusowej.

      WYJĄTEK: Uczestnicy z wynikami serologicznymi sugerującymi szczepienie przeciwko HBV (dodatniość anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znaną historią wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV, nie muszą być badani na HBV DNA metodą PCR.

      WYJĄTEK: Uczestnicy z dodatnim anti-HBcAb, ale ujemnym HBsAg i ujemnym profilem anti-HBsAb są uprawnieni, jeśli PCR HBV DNA jest ujemny.

      C. Znany jako sieropozytywny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV); przeciwciała anty-HCV dodatnie i ilościowo dodatnie HCV-RNA. Wyleczeni pacjenci z HCV (ujemni w teście HCV RNA) mogą zostać włączeni do badania.

  17. Uczestnik ma historię anafilaksji lub nadwrażliwości na produkty badawcze lub składniki produktów badawczych (rytuksymab, golcadomid, poseltinib).
  18. Uczestnik jest osobą w ciąży, karmiącą piersią lub planującą ciążę podczas uczestnictwa w badaniu.