Голкадомид, Поселтиниб и Ритуксимаб при рецидивирующем/рефрактерном диффузной В-крупноклеточной лимфоме (Go-Pro-DLBCL)

Критерии включения:

• Для участия в исследовании пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  1. Возраст пациента ≥ 19 лет на момент подписания информированного согласия (ИС).
  2. Пациент должен понимать и добровольно подписать ИС до проведения любых процедур/оценок, связанных с исследованием.
  3. Пациент готов и способен соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.

  4. У пациента гистологически подтвержденный (по данным локальной оценки) диагноз агрессивной В-крупноклеточной лимфомы согласно классификации ВОЗ 2022 года, в частности:

     A. ДВККЛ, БДУ (включая типы GCB и ABC) B. ДВККЛ/В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с транслокациями MYC и BCL2 C. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ D. Т-клеточно/гистиоцитарно-богатая В-крупноклеточная лимфома E. EBV-позитивная ДВККЛ

  5. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум одной предыдущей линии терапии (должна включать лечение на основе антрациклинов) и непригодность для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  6. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одним фтордезоксиглюкозо-позитивным (ФДГ-позитивным) очагом для ФДГ-позитивного подтипа и одним двумерно измеримым (> 1,5 см в наибольшем диаметре) очагом по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно классификации Лугано.
  7. Пациент имеет статус активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

  8. У пациента должны быть следующие лабораторные показатели:

     A. АНК ≥ 1,0 × 10⁹/л или ≥ 0,5 × 10⁹/л в случае документированного вовлечения костного мозга при ДВККЛ или наличии гиперспленизма, связанного с ДВККЛ. Не допускается введение Г-КСФ для достижения минимального уровня АНК в течение 7 дней до скринингового общего анализа крови (или в течение 14 дней до введения пегфилграстима).

     B. Гемоглобин ≥ 75 г/л (7,5 г/дл). Переливание крови разрешено в случаях вовлечения костного мозга лимфомой, и скрининг будет проводиться не менее чем через неделю после переливания.

     C. Тромбоциты ≥ 75 × 10⁹/л или ≥ 50 × 10⁹/л в случае документированного вовлечения костного мозга при ДВККЛ или наличии гиперспленизма, связанного с ДВККЛ, без переливания в течение 7 дней.

     D. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН. В случае документированного вовлечения печени лимфомой АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5,0 × ВГН.

     E. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН (соответствует легкой дисфункции по критериям Рабочей группы по органной дисфункции Национального института рака [NCI ODWG]). В случае документированного вовлечения печени лимфомой общий билирубин сыворотки должен быть ≤ 3,0 × ВГН.

     F. Расчетный клиренс креатинина сыворотки ≥ 30 мл/мин по формуле MDRD. G. Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 × ВГН (для пациентов, не получающих терапию). Примечание: пациенты, получающие терапию по поводу тромбоэмболического события, произошедшего > 3 месяцев до включения, имеют право на участие, если они находятся на стабильном режиме антикоагуляции варфарином, низкомолекулярным гепарином или другим одобренным терапевтическим антикоагулянтным или антиагрегантным режимом.

  9. Лица детородного потенциала (ЛДП) должны:

     A. Иметь два отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем до начала исследования. Они должны согласиться на регулярное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследования. Это относится даже если пациентка практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.

     B. Либо практиковать истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов (что должно проверяться ежемесячно и документироваться), либо согласиться использовать и быть способными соблюдать 2 метода контрацепции: один высокоэффективный и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции без перерыва за 28 дней до начала исследования, во время исследования (включая перерывы в дозировании) и как минимум в течение 28 дней после последней дозы голкадомида, и в течение 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба и поселтиниба, в зависимости от того, что дольше.

     Примечание: ЛДП — это лицо, которое: 1) достигло менархе (первого менструального цикла) в какой-либо момент; 2) не подвергалось гистерэктомии (хирургическому удалению матки) или двусторонней сальпингэктомии (хирургическому удалению маточных труб) или овариэктомии (хирургическому удалению обоих яичников) или 3) не находится в естественной постменопаузе (без альтернативной медицинской причины, например, аменорея после лечения рака не исключает детородный потенциал) в течение как минимум 12 последовательных месяцев (т.е. имело менструации в любое время в течение предшествующих 12 последовательных месяцев).

  10. Пациенты женского пола должны согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток во время исследования и как минимум в течение 28 дней после последней дозы голкадомида.

  11. Пациенты мужского пола должны:

      A. Практиковать истинное воздержание* (что должно проверяться ежемесячно) или согласиться использовать презерватив при половых контактах с беременной женщиной или ЛДП во время участия в исследовании, во время перерывов в дозировании и как минимум в течение 28 дней после последней дозы голкадомида или 90 дней для ритуксимаба или 12 месяцев для поселтиниба, в зависимости от того, что дольше, даже если он перенес успешную вазэктомию.

      B. Согласиться воздерживаться от донорства спермы или семенной жидкости во время исследования, во время перерывов в дозировании и как минимум в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

      * Истинное воздержание допустимо, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции].

  12. Пациенты должны:

A. Согласиться воздерживаться от донорства крови во время исследования, во время перерывов в дозировании и как минимум в течение 28 дней после последней дозы голкадомида.

B. Согласиться воздерживаться от получения живых вакцин во время исследования, во время перерывов в дозировании и как минимум в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

C. Согласиться не передавать исследуемый препарат другим лицам.

Критерии исключения:

• Наличие любого из следующих условий исключает пациента из участия в исследовании:

  1. Пациент, который ранее получал лечение голкадомидом.
  2. Пациент, который ранее получал лечение ингибитором BTK.
  3. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≤ 2 месяцев.

  4. Пациент получал любое из следующего:

     A. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до начала исследования. Пациенты должны восстановиться от любых клинически значимых эффектов недавней операции.

     B. Лучевую терапию в течение 28 дней до начала исследования. C. Использование любой системной противоопухолевой терапии (одобренной или исследуемой) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследования, в зависимости от того, что короче. (Участие в другом интервенционном клиническом исследовании параллельно с данным исследованием не допускается, за исключением тех, кто завершил лечение предыдущими исследуемыми препаратами и в настоящее время находится на длительном наблюдении)

  5. Пациент ранее получал трансплантацию твердых органов.

  6. Пациент перенес аллогенную ТГСК в течение 1 года до начала исследования или аутологичную ТГСК в течение 3 месяцев до начала исследования.

     A. У пациентов, которые ранее получали ТГСК, не должно быть токсичности, связанной с лечением, >1 степени.

     B. У пациентов, которые ранее получали ТГСК, не должно быть клинически значимой активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

  7. У пациента любой другой подтип лимфомы. Случаи первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы, первичной кожной ДВККЛ-типа ног, ФЛ 3b степени, ALK-позитивной В-крупноклеточной лимфомы, первичной лимфомы выпотных полостей или лимфомы Беркитта исключаются.
  8. У пациента активное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой.
  9. У пациента есть любое значимое медицинское состояние (например, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия), включая активную или неконтролируемую инфекцию, наличие лабораторных отклонений или психическое заболевание, которое подвергает пациента неприемлемому риску осложнений, связанных с лечением, если он/она примет участие в исследовании.
  10. У пациента есть любое состояние, которое затрудняет интерпретацию данных исследования.
  11. Стойкая диарея или мальабсорбция степени ≥ 2 по NCI CTCAE, несмотря на медикаментозное лечение. Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или хирургическими вмешательствами (например, шунтированием желудка), которые могут существенно изменить абсорбцию перорального исследуемого препарата.

  12. У пациента в анамнезе были злокачественные новообразования, отличные от лимфомы, за исключением случаев, когда участник был свободен от заболевания как минимум 3 года. Исключения из ограничения ≥ 3 лет включают анамнез следующего:

      A. Локализованного немеланомного рака кожи B. Карциномы in situ шейки матки C. Карциномы in situ молочной железы D. Случайного гистологического обнаружения рака предстательной железы (T1a или T1b согласно системе стадирования TNM) или рака предстательной железы, который лечился с целью излечения

  13. У пациента нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как любое из следующего в течение 6 месяцев до включения:

      A. Острый инфаркт миокарда или острые коронарные синдромы (например, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование, симптоматичный перикардиальный выпот) B. Клинически значимые нарушения сердечного ритма (например, неконтролируемая фибрилляция предсердий, неконтролируемая пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, персистирующие желудочковые аритмии) C. Синдром удлиненного интервала QT (или QTcF ≥ 470 мс на скрининговой электрокардиограмме) D. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45%, определенная с помощью мультигейтед-сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ) E. Полная блокада левой ножки пучка Гиса или бифасцикулярная блокада

  14. Сопутствующее применение сильных модуляторов CYP3A4/5. Период отмывки для сильных модуляторов CYP3A4/5 составляет 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала приема голкадомида.
  15. Пациент не может или не желает проходить требуемую протоколом профилактику тромбоэмболии или противовирусную профилактику.

  16. Пациент положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), хронический или активный гепатит B, активный гепатит A или активный гепатит C:

      A. Известный положительный статус ВИЧ B. Серопозитивность по гепатиту B (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при остром или хроническом гепатите). Пациенты с разрешившейся инфекцией (т.е. пациенты, которые HBsAg-негативны, но положительны на антитела к коровому антигену гепатита B [anti-HBcAb] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита B [anti-HBsAb]) должны быть обследованы с помощью количественного определения уровня ДНК HBV методом ПЦР в реальном времени. Те, у кого ПЦР положительна, будут исключены. Носители HBV без активного заболевания (титр ДНК HBV < 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл) могут быть включены в исследование при условии адекватной противовирусной профилактики.

      ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты с серологическими находками, указывающими на вакцинацию против HBV (позитивность anti-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против HBV, не нуждаются в тестировании на ДНК HBV методом ПЦР.

      ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты с положительным anti-HBcAb, но отрицательным HBsAg и отрицательным anti-HBsAb имеют право на участие, если ПЦР на ДНК HBV отрицательна.

      C. Известная серопозитивность по вирусу гепатита C (HCV); антитела к HCV положительны и количественное определение РНК HCV положительно. Вылеченные пациенты с HCV (отрицательные по тесту на РНК HCV) могут быть включены в исследование.

  17. У пациента в анамнезе анафилаксия или гиперчувствительность к исследуемым продуктам или компонентам исследуемых продуктов (ритуксимаб, голкадомид, поселтиниб).
  18. Пациент является беременной, кормящей или планирующей беременность во время участия в исследовании.