Golcadomide, Poseltinib e Rituximab per il Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B Recidivato/Refrattario (Go-Pro-DLBCL)

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio

  1. Il soggetto ha un'età ≥ 19 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (CRF).
  2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che vengano condotte qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
  3. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il calendario delle visite dello studio e gli altri requisiti del protocollo.

  4. Il soggetto ha una diagnosi istologicamente confermata (secondo valutazione locale) di linfoma aggressivo a grandi cellule B secondo la classificazione WHO 2022, in particolare:

     A. DLBCL, NOS (inclusi i tipi GCB e ABC) B. DLBCL/linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 C. Linfoma a cellule B di alto grado, NOS D. Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti E. DLBCL EBV-positivo

  5. Malattia recidivata o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia (che deve includere un trattamento a base di antraciclina), e non eleggibile per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
  6. I soggetti devono avere malattia misurabile definita da almeno una lesione avid di fluorodesossiglucosio (FDG) per il sottotipo FDG-avido e una malattia misurabile bidimensionalmente (> 1,5 cm nel diametro maggiore) mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM), come definito dalla classificazione di Lugano.
  7. Il soggetto ha uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2.

  8. Il soggetto deve avere i seguenti valori di laboratorio:

     A. ANC ≥ 1,0 × 109/L o ≥ 0,5 × 109/L in caso di documentato coinvolgimento midollare o ipersplenismo correlato a DLBCL presente. Non è consentito somministrare G-CSF per raggiungere i livelli minimi di ANC entro 7 giorni prima dell'emocromo completo di screening (o entro 14 giorni prima per pegfilgrastim).

     B. Emoglobina ≥ 75 g/L (7,5 g/dL). La trasfusione è consentita in caso di coinvolgimento midollare del linfoma, e lo screening verrà condotto almeno una settimana dopo la trasfusione.

     C. Piastrine ≥ 75 × 109/L o ≥ 50 × 109/L in caso di documentato coinvolgimento midollare o ipersplenismo correlato a DLBCL presente, senza trasfusione per 7 giorni.

     D. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN. In caso di documentato coinvolgimento epatico da linfoma, AST e ALT devono essere ≤ 5,0 × ULN.

     E. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (corrispondente a disfunzione lieve secondo i criteri del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI ODWG]). In caso di documentato coinvolgimento epatico da linfoma, la bilirubina totale sierica deve essere ≤ 3,0 × ULN.

     F. CrCL sierica stimata di ≥ 30 mL/min utilizzando la formula di modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) G. Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) < 1,5 × ULN (per soggetti che non ricevono terapia). Nota: i soggetti che ricevono terapia per un evento tromboembolico verificatosi > 3 mesi prima dell'arruolamento sono eleggibili purché siano in regime stabile di anticoagulazione con warfarin, eparina a basso peso molecolare o altro regime terapeutico anticoagulante o antiaggregante approvato.

  9. Gli individui con potenziale riproduttivo (IOCBP) devono:

     A. Avere due test di gravidanza negativi verificati dallo sperimentatore prima di iniziare il trattamento dello studio. Deve acconsentire a test di gravidanza continui durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento dello studio. Questo si applica anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.

     B. Impegnarsi in una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista mensilmente e documentata) o acconsentire a utilizzare, ed essere in grado di rispettare, 2 forme di contraccezione: una altamente efficace e una misura contraccettiva aggiuntiva efficace (barriera) senza interruzione 28 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio, durante il trattamento dello studio (incluse le interruzioni di dose), e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di golcadomide, e per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab e poseltinib, a seconda di quale sia più lungo.

     Nota: IOCBP è un individuo che: 1) ha raggiunto il menarca (primo ciclo mestruale) in qualche momento; 2) non ha subito un'isterectomia (rimozione chirurgica dell'utero) o salpingectomia bilaterale (rimozione chirurgica delle tube di Falloppio) o ovariectomia (rimozione chirurgica di entrambe le ovaie) o 3) non è in menopausa naturale (senza una causa medica alternativa, es. amenorrea dopo terapia antitumorale non esclude il potenziale riproduttivo) per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 12 mesi consecutivi).

  10. Le soggetti di sesso femminile devono acconsentire a non donare ovociti durante il trattamento dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di golcadomide.

  11. I soggetti di sesso maschile devono:

      A. Praticare una vera astinenza* (che deve essere rivista mensilmente) o acconsentire a utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con un individuo in gravidanza o un IOCBP mentre partecipano allo studio, durante le interruzioni di dose, e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di golcadomide o 90 giorni per rituximab o 12 mesi per poseltinib, a seconda di quale sia più lungo, anche se ha subito una vasectomia riuscita.

      B. Acconsentire a non donare spermatozoi o seme durante il trattamento dello studio, durante le interruzioni di dose e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

      * La vera astinenza è accettabile quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (es., metodi del calendario, dell'ovulazione, post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili].

  12. I soggetti devono:

A. Acconsentire a non donare sangue durante il trattamento dello studio, durante le interruzioni di dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di golcadomide.

B. Acconsentire a non ricevere vaccini vivi durante il trattamento dello studio, durante le interruzioni di dose e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

C. Acconsentire a non condividere il farmaco dello studio con un'altra persona.

Criteri di esclusione:

• La presenza di uno qualsiasi dei seguenti escluderà un soggetto dall'arruolamento:

  1. Soggetto che ha ricevuto un precedente trattamento con golcadomide.
  2. Soggetto che ha ricevuto un precedente trattamento con inibitore di BTK.
  3. Il soggetto ha un'aspettativa di vita ≤ 2 mesi.

  4. Il soggetto ha ricevuto uno dei seguenti:

     A. Chirurgia maggiore (come definito dallo Sperimentatore) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento dello studio. I soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto clinicamente significativo dell'intervento chirurgico recente.

     B. Radioterapia entro 28 giorni prima di iniziare il trattamento dello studio. C. Uso di qualsiasi trattamento antitumorale sistemico (approvato o sperimentale) entro 28 giorni o 5 emivite prima di iniziare il trattamento dello studio, a seconda di quale sia più breve. (La partecipazione a un altro studio clinico interventistico concomitante con questo studio non è consentita, tranne per coloro che hanno completato il trattamento con il/i precedente/i agente/i sperimentale/i e sono attualmente in follow-up a lungo termine)

  5. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un trapianto di organo solido.

  6. Il soggetto ha subito un trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) entro 1 anno prima di iniziare il trattamento dello studio o un trapianto autologo di cellule staminali (SCT) entro 3 mesi prima di iniziare il trattamento dello studio.

     A. Il soggetto che ha ricevuto un precedente SCT non deve avere alcuna tossicità correlata al trattamento di Grado >1.

     B. Il soggetto che ha ricevuto un precedente SCT non deve avere una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa e attiva.

  7. Il soggetto ha qualsiasi altro sottotipo di linfoma. Sono esclusi i casi di linfoma a grandi cellule B del mediastino primario (timico), DLBCL primario cutaneo-tipo gamba, FL Grado 3b, linfoma a grandi cellule B ALK-positivo, linfoma primario da versamento o linfoma di Burkitt.
  8. Il soggetto ha un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma
  9. Il soggetto ha qualsiasi condizione medica significativa (es., diabete mellito non controllato, ipertensione non controllata), inclusa un'infezione attiva o non controllata, presenza di anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che pone il soggetto a un rischio inaccettabile per complicazioni correlate al trattamento, se dovesse partecipare allo studio.
  10. Il soggetto ha qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
  11. Diarrea persistente o malassorbimento di grado ≥ 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica. Soggetto con malattia gastrointestinale o intervento chirurgico (es., intervento di bypass gastrico) che può alterare significativamente l'assorbimento del trattamento orale dello studio.

  12. Il soggetto ha una storia precedente di neoplasie maligne diverse dal linfoma, tranne se il partecipante è stato libero dalla malattia per almeno 3 anni. Le eccezioni al limite di tempo di ≥ 3 anni includono la storia dei seguenti:

      A. Carcinoma cutaneo non melanoma localizzato B. Carcinoma in situ della cervice C. Carcinoma in situ della mammella D. Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b secondo il sistema di stadiazione Tumore Nodo Metastasi) o cancro alla prostata che è stato trattato con intento curativo

  13. Il soggetto ha una funzione cardiaca compromessa o una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, definita come una qualsiasi delle seguenti entro 6 mesi prima dell'arruolamento:

      A. Infarto miocardico acuto o sindromi coronariche acute (es., angina instabile, bypass aorto-coronarico, angioplastica coronarica o stent, versamento pericardico sintomatico) B. Aritmie cardiache clinicamente significative (es., fibrillazione atriale non controllata, tachicardia sopraventricolare parossistica non controllata, aritmie ventricolari persistenti) C. Sindrome del QT prolungato (o QTcF ≥ 470 msec sull'elettrocardiogramma di screening) D. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% determinata da scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) E. Blocco di branca sinistra completo o bifascicolare

  14. Somministrazione concomitante di forti modulatori di CYP3A4/5. Il periodo di washout per i forti modulatori di CYP3A4/5 è di 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima dell'inizio di golcadomide.
  15. Il soggetto non è in grado o non è disposto a sottoporsi alla profilassi per tromboembolismo o antivirale richiesta dal protocollo.

  16. Il soggetto è positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B cronica o attiva, epatite A attiva o epatite C attiva:

      A. Stato HIV positivo noto B. Sieropositività per epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] per epatite acuta o cronica). I soggetti con infezione risolta (cioè, soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per anticorpi contro l'antigene del core dell'epatite B [anti-HBcAb] e/o anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBsAb]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dei livelli di DNA dell'HBV. Coloro che sono PCR positivi saranno esclusi. I portatori di HBV senza malattia attiva (titolo DNA HBV < 1000 copie/mL o 200 UI/mL) possono essere arruolati nello studio con un'adeguata profilassi antivirale.

      ECCEZIONE: I soggetti con reperti sierologici suggestivi di vaccinazione per HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione per HBV, non devono essere testati per DNA HBV mediante PCR.

      ECCEZIONE: I soggetti con profili anti-HBcAb positivi ma HBsAg negativi e anti-HBsAb negativi sono eleggibili se la PCR per DNA HBV è negativa.

      C. Noto essere sieropositivo per il virus dell'epatite C (HCV); anticorpo anti-HCV positivo e quantificazione dell'RNA dell'HCV positiva. I pazienti con HCV curato (negativi al test dell'RNA dell'HCV) possono essere arruolati nello studio.

  17. Il soggetto ha una storia di anafilassi o ipersensibilità ai prodotti sperimentali o ai componenti dei prodotti sperimentali (rituximab, golcadomide, poseltinib).
  18. Il soggetto è un individuo in gravidanza, che allatta o che sta allattando, o che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio.