Golcadomid, Poseltinib a Rituximab u relabovaného/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu (Go-Pro-DLBCL)

Kritéria zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria, aby mohli být zařazeni do studie

  1. Účastník je v době podepsání informovaného souhlasu (CRF) ve věku ≥ 19 let.
  2. Účastník musí před provedením jakýchkoli hodnocení/zákroků souvisejících se studií pochopit a dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF).
  3. Účastník je ochoten a schopen dodržovat harmonogram návštěv studie a další požadavky protokolu.

  4. Účastník má histologicky potvrzenou (podle místního hodnocení) diagnózu agresivního velkobuněčného B-buněčného lymfomu podle klasifikace WHO z roku 2022, konkrétně:

     A. DLBCL, NOS (včetně typů GCB a ABC) B. DLBCL/vysokostupňový B-buněčný lymfom s přestavbami MYC a BCL2 C. Vysokostupňový B-buněčný lymfom, NOS D. T-buněčný/histocytární bohatý velkobuněčný B-buněčný lymfom E. EBV-pozitivní DLBCL

  5. Recidivující nebo refrakterní onemocnění po nejméně 1 předchozí linii léčby (musí zahrnovat léčbu na bázi antracyklinů) a neschopnost podstoupit transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
  6. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň jedním fluorodeoxyglukózou (FDG) avidním ložiskem pro FDG-avidní podtyp a jedno dvourozměrně měřitelné onemocnění (> 1,5 cm v delším průměru) pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), jak je definováno Luganskou klasifikací.
  7. Účastník má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

  8. Účastník musí mít následující laboratorní hodnoty:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/l nebo ≥ 0,5 × 10⁹/l v případě doloženého postižení kostní dřeně nebo přítomnosti hypersplenismu souvisejícího s DLBCL.
     Není přípustné podávat G-CSF k dosažení minimálních hladin ANC do 7 dnů před screeningovým kompletním krevním obrazem (nebo do 14 dnů předem pro pegfilgrastim).

     B. Hemoglobin ≥ 75 g/l (7,5 g/dl).
     Transfúze je povolena v případech postižení kostní dřeně lymfomem a screening bude proveden nejméně jeden týden po transfúzi.

     C. Trombocyty ≥ 75 × 10⁹/l nebo ≥ 50 × 10⁹/l v případě doloženého postižení kostní dřeně nebo přítomnosti hypersplenismu souvisejícího s DLBCL, bez transfúze po dobu 7 dnů.

     D. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN.
     V případě doloženého postižení jater lymfomem musí být AST a ALT ≤ 5,0 × ULN.

     E. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN (odpovídá mírnému poškození podle kritérií Pracovní skupiny pro orgánové dysfunkce Národního onkologického institutu [NCI ODWG]).
     V případě doloženého postižení jater lymfomem musí být celkový bilirubin v séru ≤ 3,0 × ULN.

     F. Odhadovaná clearance kreatininu v séru (CrCL) ≥ 30 ml/min pomocí vzorce pro modifikaci stravy při renálním onemocnění (MDRD) G. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 × ULN (pro účastníky, kteří nedostávají terapii).
     Poznámka: účastníci, kteří dostávají terapii pro tromboembolickou příhodu, která nastala > 3 měsíce před zařazením, jsou způsobilí, pokud jsou na stabilním režimu antikoagulace warfarinem, nízkomolekulárním heparinem nebo jiným schváleným terapeutickým antikoagulačním nebo antiagregačním režimem.

  9. Osoba s reprodukčním potenciálem (IOCBP) musí:

     A. Mít dva negativní těhotenské testy ověřené vyšetřovatelem před zahájením studijní léčby.
     Musí souhlasit s průběžným testováním těhotenství v průběhu studie a po ukončení studijní léčby.
     To platí i v případě, že účastník praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.

     B. Buď se zavázat k skutečné abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (která musí být měsíčně přezkoumávána a zdokumentována), nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat 2 formy antikoncepce: jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením studijní léčby, během studijní léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu nejméně 28 dní po poslední dávce golcadomidu a po dobu 12 měsíců po poslední dávce rituximabu a poseltinibu, podle toho, co je delší.

     Poznámka: IOCBP je osoba, která: 1) někdy dosáhla menarché (prvního menstruačního cyklu); 2) nepodstoupila hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální salpingektomii (chirurgické odstranění vejcovodů) nebo ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (bez alternativní lékařské příčiny, např.
     amenorea po onkologické léčbě nevylučuje reprodukční potenciál) po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců).

  10. Účastnice musí souhlasit, že se zdrží darování vajíček během studijní léčby a po dobu nejméně 28 dní po poslední dávce golcadomidu.

  11. Účastníci mužského pohlaví musí:

      A. Praktikovat skutečnou abstinenci* (která musí být měsíčně přezkoumávána) nebo souhlasit s použitím kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou osobou nebo IOCBP při účasti na studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 28 dní po poslední dávce golcadomidu nebo 90 dní pro rituximab nebo 12 měsíců pro poseltinib, podle toho, co je delší, i když podstoupil úspěšnou vasektomii.

      B. Souhlasit, že se zdrží darování spermatu nebo semene během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

      * Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka.
      [Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce].

  12. Účastníci musí:

A. Souhlasit, že se zdrží darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 28 dní po poslední dávce golcadomidu.

B. Souhlasit, že se zdrží přijímání živých vakcín během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 90 dní po poslední dávce studijní léčby.

C. Souhlasit, že nebudou sdílet studijní léčivo s jinou osobou.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost kteréhokoli z následujících vyloučí účastníka ze zařazení:

  1. Účastník, který byl dříve léčen golcadomidem.
  2. Účastník, který byl dříve léčen inhibitorem BTK.
  3. Účastník má očekávanou délku života ≤ 2 měsíce.

  4. Účastník obdržel kteroukoli z následujících léčeb:

     A. Rozsáhlý chirurgický zákrok (podle definice vyšetřovatele) do 28 dnů od zahájení studijní léčby.
     Účastníci se musí zotavit z jakýchkoli klinicky významných účinků nedávné operace.

     B. Radiační terapii do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
     C. Použití jakékoli systémové protinádorové léčby (schválené nebo experimentální) do 28 dnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
     (Současná účast v jiné intervenční klinické studii s touto studií není povolena, s výjimkou těch, kteří dokončili léčbu předchozím experimentálním přípravkem/přípravky a jsou aktuálně v dlouhodobém sledování)

  5. Účastník dříve podstoupil transplantaci pevného orgánu.

  6. Účastník podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) do 1 roku před zahájením studijní léčby nebo autologní SCT do 3 měsíců před zahájením studijní léčby.

     A. Účastník, který dříve podstoupil SCT, by neměl mít žádnou toxicitu související s léčbou stupně >1.

     B. Účastník, který dříve podstoupil SCT, by neměl mít klinicky významné, aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD).

  7. Účastník má jakýkoli jiný podtyp lymfomu.
     Případy primárního mediastinálního (brzlíkového) velkobuněčného B-buněčného lymfomu, primárního kožního DLBCL-leg type, folikulárního lymfomu stupně 3b, ALK-pozitivního velkobuněčného B-buněčného lymfomu, primárního výpotkového lymfomu nebo Burkittova lymfomu jsou vyloučeny.
  8. Účastník má aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem.
  9. Účastník má jakýkoli významný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovanou hypertenzi), včetně aktivní nebo nekontrolované infekce, přítomnosti laboratorní abnormality nebo psychiatrického onemocnění, které vystavují účastníka nepřijatelnému riziku komplikací souvisejících s léčbou, pokud by se studie účastnil.
  10. Účastník má jakýkoli stav, který ztěžuje interpretaci údajů ze studie.
  11. Přetrvávající průjem nebo malabsorpce stupně ≥ 2 podle NCI CTCAE, navzdory lékařskému ošetření.
      Účastník s gastrointestinálním onemocněním nebo chirurgickým zákrokem (např. chirurgickým bypassem žaludku), který může významně změnit absorpci perorální studijní léčby.

  12. Účastník má v anamnéze malignity jiné než lymfom, kromě případů, kdy je účastník bez onemocnění nejméně 3 roky.
      Výjimky z časového limitu ≥ 3 let zahrnují anamnézu následujícího:

      A. Lokalizovaný nemelanomový kožní karcinom B. Karcinom in situ děložního čípku C. Karcinom in situ prsu D. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b podle systému TNM stagingu) nebo karcinomu prostaty, který byl léčen s léčebným záměrem

  13. Účastník má porušenou srdeční funkci nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, definované jako kterékoli z následujících do 6 měsíců před zařazením:

      A. Akutní infarkt myokardu nebo akutní koronární syndromy (např. nestabilní angina pectoris, koronární bypass, koronární angioplastika nebo stentování, symptomatický perikardiální výpotek) B. Klinicky významné srdeční arytmie (např. nekontrolovaná fibrilace síní, nekontrolovaná paroxysmální supraventrikulární tachykardie, přetrvávající ventrikulární arytmie) C. Syndrom prodlouženého QT intervalu (nebo QTcF ≥ 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu) D. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % stanovená multigated acquisition scan (MUGA) nebo echokardiografií (ECHO) E. Úplný blok levého raménka nebo bifascikulární blok

  14. Současné podávání silných modulátorů CYP3A4/5.
      Vyplachovací období pro silné modulátory CYP3A4/5 je 7 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před zahájením podávání golcadomidu.
  15. Účastník není schopen nebo ochoten podstoupit profylaxi tromboembolismu nebo antivirotik vyžadovanou protokolem.

  16. Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), chronickou nebo aktivní hepatitidu B, aktivní hepatitidu A nebo aktivní hepatitidu C:

      A. Známý pozitivní stav HIV B. Seropozitivita na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] buď akutní nebo chronickou hepatitidou).
      Účastníci s vyléčenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBcAb] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBsAb]) musí být vyšetřeni pomocí měření hladin HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) metodou PCR v reálném čase.
      Ti, kteří jsou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
      Nosiči HBV bez aktivního onemocnění (titru HBV DNA < 1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml) mohou být zařazeni do studie s adekvátní antivirovou profylaxí.

      VÝJIMKA: Účastníci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.

      VÝJIMKA: Účastníci s pozitivním anti-HBcAb, ale negativním HBsAg a negativním anti-HBsAb profilem jsou způsobilí, pokud je PCR na HBV DNA negativní.

      C. Známá seropozitivita na virus hepatitidy C (HCV); pozitivní protilátky proti HCV a pozitivní kvantitace HCV-ribonukleové kyseliny (RNA).
      Vyléčení pacienti s HCV (negativní test na HCV RNA) mohou být zařazeni do studie.

  17. Účastník má v anamnéze anafylaxi nebo přecitlivělost na zkoumané přípravky nebo složky zkoumaných přípravků (rituximab, golcadomid, poseltinib).
  18. Účastník je osoba, která je těhotná, kojí nebo má v úmyslu otěhotnět během účasti na studii.