Golcadomid, Poseltinib og Rituximab til recidiverende/refraktær diffus storcellet B-cellelymfom (Go-Pro-DLBCL)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier for at blive inkluderet i studiet

  1. Deltageren er ≥ 19 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular (CRF).
  2. Deltageren skal forstå og frivilligt underskrive en ICF før gennemførelse af nogen studie-relaterede vurderinger/procedurer.
  3. Deltageren er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

  4. Deltageren har en histologisk bekræftet (pr. lokal evaluering) diagnose af aggressiv stor B-celle lymfom i henhold til WHO-klassifikationen fra 2022, specifikt:

     A. DLBCL, NOS (inklusive GCB og ABC typer) B. DLBCL/højgradet B-celle lymfom med MYC og BCL2 omarrangeringer C. Højgradet B-celle lymfom, NOS D. T-celle/histiofyt-rig stor B-celle lymfom E. EBV-positiv DLBCL

  5. Recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere behandlingslinje (skal inkludere en antracyklin-baseret behandling) og ikke egnet til hematopoietisk stamcelletransplantation.
  6. Deltagerne skal have målebar sygdom defineret ved mindst én fluorodeoxyglucose (FDG)-avid læsion for FDG-avid undertype og én todimensionelt målebar (> 1,5 cm i længste diameter) sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansscanning (MRI) som defineret af Lugano-klassifikationen.
  7. Deltageren har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0, 1 eller 2.

  8. Deltageren skal have følgende laboratorieværdier:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/L eller ≥ 0,5 × 10⁹/L i tilfælde af dokumenteret knoglemarvsinvolvering af DLBCL-relateret hypersplenisme.
     Det er ikke tilladt at administrere G-CSF for at opnå minimum ANC-niveauer inden for 7 dage før screenings fuldblodstælling (eller inden for 14 dage før for pegfilgrastim).

     B. Hæmoglobin ≥ 75 g/L (7,5 g/dL).
     Transfusion er tilladt i tilfælde af knoglemarvsinvolvering af lymfom, og screening vil blive udført mindst en uge efter transfusion.

     C. Trombocytter ≥ 75 × 10⁹/L eller ≥ 50 × 10⁹/L i tilfælde af dokumenteret knoglemarvsinvolvering af DLBCL-relateret hypersplenisme, uden transfusion i 7 dage.

     D. AST og ALT ≤ 2,5 × øvre normalgrænse.
     I tilfælde af dokumenteret leverinvolvering af lymfom skal AST og ALT være ≤ 5,0 × øvre normalgrænse.

     E. Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (svarende til mild dysfunktion ifølge National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI ODWG] kriterier).
     I tilfælde af dokumenteret leverinvolvering af lymfom skal serum total bilirubin være ≤ 3,0 × øvre normalgrænse.

     F. Estimeret serum CrCL ≥ 30 mL/min ved brug af modification of diet in renal disease (MDRD) formlen G. International normaliseret ratio (INR) < 1,5 × øvre normalgrænse og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 × øvre normalgrænse (for deltagere, der ikke modtager terapi).
     Bemærk: deltagere, der modtager terapi for en tromboembolisk hændelse, der opstod > 3 måneder før inklusion, er berettigede, så længe de er på en stabil antikoagulationsregime med warfarin, lavmolekylært heparin eller anden godkendt terapeutisk antikoagulation eller antiplatelet regime.

  9. Personer med barnepotentiale (IOCBP) skal:

     A. Have to negative graviditetstest verificeret af undersøgeren før start på studiet behandling.
     Hun skal acceptere løbende graviditetstest under studiet og efter afslutning af studiet behandling.
     Dette gælder også selvom deltageren praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.

     B. Enten forpligte sig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås månedligt og dokumenteres) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde 2 former for prævention: en høj effektiv og en yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode uden afbrydelse 28 dage før start på studiet behandling, under studiet behandling (inklusive dosisafbrydelser) og i mindst 28 dage efter sidste dosis af golcadomid, og i 12 måneder efter sidste dosis af rituximab og poseltinib, alt efter hvad der er længst.

     Bemærk: IOCBP er en person som: 1) har opnået menarche (første menstruationscyklus) på et tidspunkt; 2) ikke har gennemgået hysterektomi (kirurgisk fjernelse af livmoderen) eller bilateral salpingektomi (kirurgisk fjernelse af æggelederne) eller ooferektomi (kirurgisk fjernelse af begge æggestokke) eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (uden alternativ medicinsk årsag, f.eks.
     amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke barnepotentiale) i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

  10. Kvindelige deltagere skal acceptere at afholde sig fra at donere æg under studiet behandling og i mindst 28 dage efter sidste dosis af golcadomid.

  11. Mandlige deltagere skal:

      A. Praktisere ægte afholdenhed* (som skal gennemgås månedligt) eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid person eller en IOCBP mens de deltager i studiet, under dosisafbrydelser og i mindst 28 dage efter sidste dosis af golcadomid eller 90 dage for rituximab eller 12 måneder for poseltinib, alt efter hvad der er længst, selvom han har gennemgået en succesfuld vasektomi.

      B. Acceptere at afholde sig fra at donere sæd eller sædvæske under studiet behandling, under dosisafbrydelser og i mindst 12 måneder efter sidste dosis af studiet behandling.

      * Ægte afholdenhed er acceptabelt når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
      [Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke acceptable præventionsmetoder].

  12. Deltagerne skal:

A. Acceptere at afholde sig fra at donere blod under studiet behandling, under dosisafbrydelser og i mindst 28 dage efter sidste dosis af golcadomid.

B. Acceptere at afholde sig fra at modtage levende vacciner under studiet behandling, under dosisafbrydelser og i mindst 90 dage efter sidste dosis af studiet behandling.

C. Acceptere ikke at dele studiemedicin med en anden person.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelsen af et af følgende vil ekskludere en deltager fra inklusion:

  1. Deltager, der har haft tidligere behandling med golcadomid.
  2. Deltager, der har haft tidligere behandling med BTK-hæmmer.
  3. Deltager har en forventet levetid ≤ 2 måneder.

  4. Deltager har modtaget et af følgende:

     A. Større kirurgi (som defineret af undersøgeren) inden for 28 dage før start på studiet behandling.
     Deltagerne skal være kommet sig fra klinisk signifikante effekter af nylig kirurgi.

     B. Strålebehandling inden for 28 dage før start på studiet behandling.
     C. Brug af enhver systemisk antikræftbehandling (godkendt eller undersøgelsesmæssig) inden for 28 dage eller 5 halveringstider før start på studiet behandling, alt efter hvad der er kortest.
     (Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie samtidigt med dette studie er ikke tilladt, undtagen for dem, der har afsluttet behandling med tidligere undersøgelsesagent(er) og er i langtidsopfølgning)

  5. Deltager har tidligere modtaget transplantation af solidt organ.

  6. Deltager har gennemgået allogen SCT inden for 1 år før start på studiet behandling eller autolog SCT inden for 3 måneder før start på studiet behandling.

     A. Deltager, der har modtaget tidligere SCT, bør ikke have nogen behandlingsrelateret toksicitet af grad >1.

     B. Deltager, der har modtaget tidligere SCT, bør ikke have klinisk signifikant, aktiv graft-versus-host sygdom (GVHD).

  7. Deltager har en hvilken som helst anden undertype af lymfom.
     Tilfælde af primær mediastinal (tymus) stor B-celle lymfom, primær kutan DLBCL-ben type, Grad 3b FL, ALK-positiv stor B-celle lymfom, primær effusionslymfom eller Burkitt lymfom er ekskluderet.
  8. Deltager har aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom
  9. Deltager har en hvilken som helst signifikant medicinsk tilstand (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret hypertension), inklusive aktiv eller ukontrolleret infektion, tilstedeværelse af laboratorieabnormitet eller psykisk sygdom, der placerer deltageren under en uacceptabel risiko for behandlingsrelaterede komplikationer, hvis han/hun skulle deltage i studiet.
  10. Deltager har en tilstand, der forvirrer evnen til at fortolke data fra studiet.
  11. Vedvarende diaré eller malabsorption grad ≥ 2 NCI CTCAE, på trods af medicinsk behandling.
      Deltager med gastrointestinal sygdom eller kirurgi (f.eks. gastric bypass kirurgi), der kan ændre absorptionen af oral studiet behandling signifikant.

  12. Deltager har en tidligere historie med maligne sygdomme andet end lymfom, medmindre deltageren har været fri for sygdommen i mindst 3 år.
      Undtagelser fra ≥ 3-års tidsbegrænsningen inkluderer historie med følgende:

      A. Lokaliseret ikke-melanom hudkræft B. Carcinoma in situ af livmoderhalsen C. Carcinoma in situ af brystet D. Tilfældig histologisk fund af prostatakræft (T1a eller T1b ifølge Tumor Node Metastasis stadieinddeling) eller prostatakræft, der er blevet behandlet med kurativt formål

  13. Deltager har nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, defineret som et af følgende inden for 6 måneder før inklusion:

      A. Akut myokardieinfarkt eller akut koronar syndromer (f.eks. ustabil angina pectoris, koronar bypass graft, koronar angioplasti eller stentning, symptomatisk perikardie effusion) B. Klinisk signifikante hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ukontrolleret atrieflimren, ukontrolleret paroksysmal supraventrikulær takykardi, vedvarende ventrikulære arytmier) C. Langt QT syndrom (eller QTcF ≥ 470 msek på screenings elektrokardiogram) D. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 45% bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) E. Komplet venstre bundtelgren eller bifascikulær blok

  14. Samtidig administration af stærke CYP3A4/5 modulatorer.
      Washout-perioden for stærke CYP3A4/5 modulatorer er 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før initiering af golcadomid.
  15. Deltager er ude af stand til eller uvillig til at gennemgå protokolkrævet tromboembolisme eller antiviral profylakse.

  16. Deltager er positiv for human immundefekt virus (HIV), kronisk eller aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis A eller aktiv hepatitis C:

      A. Kendt positiv HIV-status B. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] enten akut eller kronisk hepatitis).
      Deltagere med opløst infektion (dvs. deltagere, der er HBsAg negative men positive for antistoffer mod hepatitis B kernantigen [anti-HBcAb] og/eller antistoffer mod hepatitis B overfladeantigen [anti-HBsAb]) skal screenes ved brug af realtids polymerasekædereaktion (PCR) måling af HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) niveauer.
      De, der er PCR positive, vil blive ekskluderet.
      HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV DNA titer < 1000 kopier/mL eller 200 IU/mL) kan inkluderes i studiet med adækat antiviral profylakse.

      UNDTAGELSE: Deltagere med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs positivitet som det eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV DNA med PCR.

      UNDTAGELSE: Deltagere med positiv anti-HBcAb men negativ HBsAg og negativ anti-HBsAb profiler er berettigede hvis HBV DNA PCR er negativ.

      C. Kendt at være seropositiv for hepatitis C virus (HCV); anti-HCV antistof positiv og HCV-ribonukleinsyre (RNA) kvantificering positiv.
      Helbredte HCV-patienter (negative for HCV RNA test) kan inkluderes i studiet.

  17. Deltager har en historie med anafylaksi eller overfølsomhed overfor undersøgelsesprodukter eller komponenter af undersøgelsesprodukter (rituximab, golcadomid, poseltinib).
  18. Deltager er en person, der er gravid, ammende eller der ammer, eller der planlægger at blive gravid under deltagelse i studiet.