Golcadomid, Poseltinib und Rituximab für rezidiviertes/refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Go-Pro-DLBCL)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

  1. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Unterschrift der informierten Einwilligungserklärung (CRF) ≥ 19 Jahre alt.
  2. Der Teilnehmer muss vor Durchführung studienbezogener Bewertungen/Prozeduren eine informierte Einwilligungserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben.
  3. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, sich an den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen zu halten.

  4. Der Teilnehmer hat eine histologisch bestätigte (lokal bewertete) Diagnose eines aggressiven großzelligen B-Zell-Lymphoms gemäß WHO-Klassifikation 2022, insbesondere:

     A. DLBCL, NOS (einschließlich GCB- und ABC-Typen) B. DLBCL/hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Rearrangements C. Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS D. T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom E. EBV-positives DLBCL

  5. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapielinie (muss eine anthrazyklinbasierte Behandlung beinhalten) und Ungeeignetheit für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation.
  6. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch mindestens eine Fluorodesoxyglukose (FDG)-avide Läsion für den FDG-aviden Subtyp und eine bidimensional messbare (> 1,5 cm im größeren Durchmesser) Erkrankung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRI), gemäß der Lugano-Klassifikation.
  7. Der Teilnehmer hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.

  8. Der Teilnehmer muss die folgenden Laborwerte aufweisen:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/L oder ≥ 0,5 × 10⁹/L bei dokumentiertem Knochenmarkbefall oder DLBCL-bedingter Hypersplenie. Es ist nicht zulässig, G-CSF innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Blutbild (oder innerhalb von 14 Tagen vor Pegfilgrastim) zu verabreichen, um minimale ANC-Werte zu erreichen.

     B. Hämoglobin ≥ 75 g/L (7,5 g/dL). Transfusion ist bei Knochenmarkbefall durch Lymphom erlaubt, und das Screening erfolgt mindestens eine Woche nach der Transfusion.

     C. Thrombozyten ≥ 75 × 10⁹/L oder ≥ 50 × 10⁹/L bei dokumentiertem Knochenmarkbefall oder DLBCL-bedingter Hypersplenie, ohne Transfusion für 7 Tage.

     D. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN. Bei dokumentiertem Leberbefall durch Lymphom müssen AST und ALT ≤ 5,0 × ULN sein.

     E. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (entsprechend leichter Dysfunktion gemäß National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI ODWG]-Kriterien). Bei dokumentiertem Leberbefall durch Lymphom muss Serum-Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN sein.

     F. Geschätzte Serum-CrCL von ≥ 30 mL/min unter Verwendung der MDRD-Formel. G. International normalisierte Ratio (INR) < 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × ULN (für Teilnehmer ohne Therapie). Hinweis: Teilnehmer, die eine Therapie für ein thromboembolisches Ereignis erhalten, das > 3 Monate vor der Einschreibung auftrat, sind geeignet, solange sie eine stabile Antikoagulation mit Warfarin, niedermolekularem Heparin oder anderen zugelassenen therapeutischen Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmern einnehmen.

  9. Personen mit Kinderwunschpotenzial (IOCBP) müssen:

     A. Zwei negative Schwangerschaftstests haben, die vom Prüfarzt vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt werden. Sie müssen sich zu fortlaufenden Schwangerschaftstests während der Studie und nach Ende der Studienbehandlung verpflichten. Dies gilt auch, wenn die Teilnehmerin wahre Enthaltsamkeit* von heterosexuellem Kontakt praktiziert.

     B. Entweder wahre Enthaltsamkeit* von heterosexuellem Kontakt verpflichten (die monatlich überprüft und dokumentiert werden muss) oder der Verwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen und in der Lage sein, diese einzuhalten: eine hochwirksame und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, während der Studienbehandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis Golcadomid und für 12 Monate nach der letzten Dosis Rituximab und Poseltinib, je nachdem, was länger ist.

     Hinweis: IOCBP ist eine Person, die: 1) irgendwann die Menarche (erste Menstruation) erreicht hat; 2) keine Hysterektomie (chirurgische Entfernung der Gebärmutter) oder beidseitige Salpingektomie (chirurgische Entfernung der Eileiter) oder Ovarektomie (chirurgische Entfernung beider Eierstöcke) durchgeführt hat oder 3) nicht natürlich postmenopausal (ohne alternative medizinische Ursache, z.B. Amenorrhoe nach Krebstherapie schließt Kinderwunschpotenzial nicht aus) für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate war (d.h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten menstruiert hat).

  10. Weibliche Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, während der Studienbehandlung und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis Golcadomid auf die Spende von Eizellen zu verzichten.

  11. Männliche Teilnehmer müssen:

      A. Wahre Enthaltsamkeit* praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder sich einverstanden erklären, während des Geschlechtsverkehrs mit einer schwangeren Person oder einer IOCBP während der Studienteilnahme, bei Dosisunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis Golcadomid oder 90 Tage für Rituximab oder 12 Monate für Poseltinib, je nachdem, was länger ist, ein Kondom zu verwenden, auch wenn er eine erfolgreiche Vasektomie hinter sich hat.

      B. Sich einverstanden erklären, während der Studienbehandlung, bei Dosisunterbrechungen und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf die Spende von Spermien oder Samen zu verzichten.

      * Wahre Enthaltsamkeit ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt. [Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].

  12. Die Teilnehmer müssen:

A. Sich einverstanden erklären, während der Studienbehandlung, bei Dosisunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis Golcadomid auf die Blutspende zu verzichten.

B. Sich einverstanden erklären, während der Studienbehandlung, bei Dosisunterbrechungen und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf die Verabreichung von Lebendimpfstoffen zu verzichten.

C. Sich einverstanden erklären, die Studienmedikation nicht mit einer anderen Person zu teilen.

Ausschlusskriterien:

• Das Vorliegen eines der folgenden Kriterien schließt einen Teilnehmer von der Einschreibung aus:

  1. Teilnehmer, die zuvor mit Golcadomid behandelt wurden.
  2. Teilnehmer, die zuvor mit einem BTK-Inhibitor behandelt wurden.
  3. Der Teilnehmer hat eine Lebenserwartung ≤ 2 Monate.

  4. Der Teilnehmer hat eines der folgenden erhalten:

     A. Größere Operation (vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich von allen klinisch signifikanten Auswirkungen der kürzlichen Operation erholt haben.

     B. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. C. Verwendung einer systemischen Antikrebstherapie (zugelassen oder experimentell) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, was kürzer ist. (Die gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie neben dieser Studie ist nicht erlaubt, außer für diejenigen, die die Behandlung mit den vorherigen experimentellen Wirkstoffen abgeschlossen haben und sich derzeit in der Langzeitnachbeobachtung befinden.)

  5. Der Teilnehmer hat zuvor eine solide Organtransplantation erhalten.

  6. Der Teilnehmer hat sich einer allogenen SCT innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung oder einer autologen SCT innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung unterzogen.

     A. Teilnehmer, die zuvor eine SCT erhalten haben, sollten keine behandlungsbedingten Toxizitäten > Grad 1 haben.

     B. Teilnehmer, die zuvor eine SCT erhalten haben, sollten keine klinisch signifikante, aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben.

  7. Der Teilnehmer hat einen anderen Subtyp von Lymphom. Fälle von primärem mediastinalem (thymischem) großzelligem B-Zell-Lymphom, primärem kutanem DLBCL-Beintyp, Grad-3b-FL, ALK-positivem großzelligem B-Zell-Lymphom, primärem Ergusslymphom oder Burkitt-Lymphom sind ausgeschlossen.
  8. Der Teilnehmer hat einen aktiven Zentralnervensystem (ZNS)-Befall durch Lymphom.
  9. Der Teilnehmer hat eine signifikante medizinische Erkrankung (z.B. unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Hypertonie), einschließlich aktiver oder unkontrollierter Infektion, Vorliegen von Laboranomalien oder psychiatrischer Erkrankung, die den Teilnehmer bei Studienteilnahme einem inakzeptablen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt.
  10. Der Teilnehmer hat eine Erkrankung, die die Fähigkeit zur Interpretation der Studiendaten beeinträchtigt.
  11. Persistierender Durchfall oder Malabsorption Grad ≥ 2 NCI CTCAE trotz medizinischer Behandlung. Teilnehmer mit gastrointestinalen Erkrankungen oder Operationen (z.B. Magenbypass-Operation), die die Absorption der oralen Studienbehandlung signifikant verändern können.

  12. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Malignomen außer Lymphom, es sei denn, der Teilnehmer ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei. Ausnahmen von der ≥3-Jahres-Frist umfassen die Vorgeschichte von:

      A. Lokalisiertem nicht-melanotischem Hautkrebs B. Carcinoma in situ der Zervix C. Carcinoma in situ der Brust D. Inzidentellem histologischem Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b gemäß TNM-Staging-System) oder Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde

  13. Der Teilnehmer hat eine eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung:

      A. Akuter Myokardinfarkt oder akute Koronarsyndrome (z.B. instabile Angina, koronare Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting, symptomatischer Perikarderguss) B. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z.B. unkontrolliertes Vorhofflimmern, unkontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, persistierende ventrikuläre Arrhythmien) C. Langes QT-Syndrom (oder QTcF ≥ 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm) D. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch MUGA oder Echokardiogramm (ECHO) E. Kompletter Linksschenkelblock oder bifaszikulärer Block

  14. Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4/5-Modulatoren. Die Auswaschperiode für starke CYP3A4/5-Modulatoren beträgt 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn von Golcadomid.
  15. Der Teilnehmer ist nicht in der Lage oder nicht bereit, die protokollmäßig erforderliche Thromboembolie- oder Antivirusprophylaxe durchzuführen.

  16. Der Teilnehmer ist positiv für humanes Immundefizienzvirus (HIV), chronische oder aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis A oder aktive Hepatitis C:

      A. Bekannter positiver HIV-Status B. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg], entweder akute oder chronische Hepatitis). Teilnehmer mit ausgeheilter Infektion (d.h. Teilnehmer, die HBsAg-negativ, aber positiv für Antikörper gegen Hepatitis B-Core-Antigen [anti-HBcAb] und/oder Antikörper gegen Hepatitis B-Oberflächenantigen [anti-HBsAb] sind) müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung der HBV-DNA-Spiegel gescreent werden. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. HBV-Träger ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 Kopien/mL oder 200 IU/mL) können mit adäquater Antivirusprophylaxe in die Studie aufgenommen werden.

      AUSNAHME: Teilnehmer mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (nur Anti-HBs-Positivität als serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer vorherigen HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA per PCR getestet werden.

      AUSNAHME: Teilnehmer mit positivem Anti-HBcAb, aber negativem HBsAg und negativem Anti-HBsAb-Profil sind geeignet, wenn die HBV-DNA-PCR negativ ist.

      C. Bekannt seropositiv für Hepatitis-C-Virus (HCV); anti-HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Quantifizierung positiv. Geheilte HCV-Patienten (negativ im HCV-RNA-Test) können in die Studie aufgenommen werden.

  17. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit gegenüber Prüfpräparaten oder Bestandteilen von Prüfpräparaten (Rituximab, Golcadomid, Poseltinib).
  18. Der Teilnehmer ist eine Person, die schwanger ist, stillt oder beabsichtigt, während der Studienteilnahme schwanger zu werden.