Golcadomida, Poseltinib e Rituximab para Linfoma Difuso de Grandes Células B Recidivante/Refratário (Go-Pro-DLBCL)

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

  1. O sujeito tem idade ≥ 19 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI).
  2. O sujeito deve compreender e assinar voluntariamente um FCI antes de serem realizadas quaisquer avaliações/procedimentos relacionados com o estudo.
  3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao calendário de visitas do estudo e a outros requisitos do protocolo.

  4. O sujeito tem diagnóstico histologicamente confirmado (segundo avaliação local) de linfoma agressivo de células B grandes de acordo com a classificação da OMS de 2022, especificamente:

     A. DLBCL, NOS (incluindo os tipos GCB e ABC) B. DLBCL/linfoma de células B de alto grau, com rearranjos de MYC e BCL2 C. Linfoma de células B de alto grau, NOS D. Linfoma de células B grandes rico em células T/histiócitos E. DLBCL positivo para EBV

  5. Doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha de tratamento prévia (que deve incluir um tratamento à base de antraciclina), e inelegível para transplante de células estaminais hematopoiéticas.
  6. Os sujeitos devem ter doença mensurável definida por pelo menos uma lesão avidante de fluorodesoxiglicose (FDG) para o subtipo avidante de FDG e uma doença bidimensionalmente mensurável (> 1,5 cm no diâmetro maior) por tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), conforme definido pela classificação de Lugano.
  7. O sujeito tem um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

  8. O sujeito deve ter os seguintes valores laboratoriais:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/L ou ≥ 0,5 × 10⁹/L no caso de envolvimento documentado da medula óssea ou presença de hipersplenismo relacionado com DLBCL.
     Não é permitido administrar G-CSF para atingir os níveis mínimos de ANC nos 7 dias anteriores à contagem sanguínea completa de rastreio (ou nos 14 dias anteriores para pegfilgrastim).

     B. Hemoglobina ≥ 75 g/L (7,5 g/dL).
     Transfusão é permitida em casos de envolvimento da medula óssea pelo linfoma, e o rastreio será realizado pelo menos uma semana após a transfusão.

     C. Plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L ou ≥ 50 × 10⁹/L no caso de envolvimento documentado da medula óssea ou presença de hipersplenismo relacionado com DLBCL, sem transfusão durante 7 dias.

     D. AST e ALT ≤ 2,5 × LSN.
     No caso de envolvimento documentado do fígado pelo linfoma, a AST e a ALT devem ser ≤ 5,0 × LSN.

     E. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (correspondendo a disfunção ligeira de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho sobre Disfunção Orgânica do National Cancer Institute [NCI ODWG]).
     No caso de envolvimento documentado do fígado pelo linfoma, a bilirrubina total sérica deve ser ≤ 3,0 × LSN.

     F. CrCL sérica estimada de ≥ 30 mL/min utilizando a fórmula de modificação da dieta na doença renal (MDRD) G. Razão normalizada internacional (RNI) < 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) < 1,5 × LSN (para sujeitos que não estejam a receber terapia).
     Nota: sujeitos que recebem terapia para um evento tromboembólico ocorrido > 3 meses antes da inclusão são elegíveis desde que estejam num regime estável de anticoagulação com varfarina, heparina de baixo peso molecular ou outro regime terapêutico de anticoagulação ou antiagregação plaquetária aprovado.

  9. Indivíduo com potencial de procriação (ICP) deve:

     A. Ter dois testes de gravidez negativos verificados pelo investigador antes de iniciar o tratamento do estudo.
     Deve concordar com testes de gravidez contínuos durante o curso do estudo e após o término do tratamento do estudo.
     Isto aplica-se mesmo que o sujeito pratique abstinência verdadeira* de contacto heterossexual.

     B. Ou comprometer-se com abstinência verdadeira* de contacto heterossexual (que deve ser revista mensalmente e documentada na fonte) ou concordar em usar, e ser capaz de cumprir, 2 formas de contraceção: uma altamente eficaz e uma medida adicional eficaz (barreira) de contraceção sem interrupção 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, durante o tratamento do estudo (incluindo interrupções de dose), e durante pelo menos 28 dias após a última dose de golcadomida, e durante 12 meses após a última dose de rituximabe e poseltinib, o que for mais longo.

     Nota: ICP é um indivíduo que: 1) atingiu a menarca (primeiro ciclo menstrual) em algum momento; 2) não foi submetido a uma histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou salpingectomia bilateral (remoção cirúrgica das trompas de Falópio) ou ooforectomia (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou 3) não está naturalmente na pós-menopausa (sem causa médica alternativa, por exemplo,
     amenorreia após terapia oncológica não exclui potencial de procriação) durante pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento durante os 12 meses consecutivos anteriores).

  10. Sujeitos do sexo feminino devem concordar em abster-se de doar óvulos durante o tratamento do estudo e durante pelo menos 28 dias após a última dose de golcadomida.

  11. Sujeitos do sexo masculino devem:

      A. Praticar abstinência verdadeira* (que deve ser revista mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante contacto sexual com um indivíduo grávido ou um ICP enquanto participa no estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 28 dias após a última dose de golcadomida ou 90 dias para rituximabe ou 12 meses para poseltinib, o que for mais longo, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

      B. Concordar em abster-se de doar esperma ou sémen durante o tratamento do estudo, durante interrupções de dose e durante pelo menos 12 meses após a última dose do tratamento do estudo.

      * A abstinência verdadeira é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
      [Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção].

  12. Os sujeitos devem:

A. Concordar em abster-se de doar sangue durante o tratamento do estudo, durante interrupções de dose e durante pelo menos 28 dias após a última dose de golcadomida.

B. Concordar em abster-se de receber vacinas vivas durante o tratamento do estudo, durante interrupções de dose e durante pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

C. Concordar em não partilhar a medicação do estudo com outra pessoa.

Critérios de Exclusão:

• A presença de qualquer dos seguintes excluirá um sujeito da inclusão:

  1. Sujeito que teve tratamento prévio com golcadomida.
  2. Sujeito que teve tratamento prévio com inibidor de BTK.
  3. Sujeito com esperança de vida ≤ 2 meses.

  4. Sujeito que recebeu qualquer um dos seguintes:

     A. Cirurgia maior (conforme definido pelo Investigador) nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
     Os sujeitos devem ter recuperado de quaisquer efeitos clinicamente significativos de cirurgia recente.

     B. Radioterapia nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
     C. Uso de qualquer tratamento sistémico anti-cancerígeno (aprovado ou experimental) nos 28 dias ou 5 meias-vidas anteriores ao início do tratamento do estudo, o que for mais curto.
     (A participação noutro ensaio clínico intervencional em simultâneo com este estudo não é permitida, exceto para aqueles que completaram o tratamento com o(s) agente(s) experimental(is) anterior(es) e estão atualmente em seguimento de longo prazo)

  5. Sujeito que recebeu previamente transplante de órgão sólido.

  6. Sujeito foi submetido a TCE alogénico dentro de 1 ano antes de iniciar o tratamento do estudo ou TCE autólogo dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

     A. O sujeito que recebeu TCE prévio não deve ter qualquer toxicidade relacionada com o tratamento de Grau >1.

     B. O sujeito que recebeu TCE prévio não deve ter doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) clinicamente significativa e ativa.

  7. Sujeito tem qualquer outro subtipo de linfoma.
     Casos de linfoma de células B grandes primário do mediastino (tímico), DLBCL primário cutâneo do tipo perna, FL Grau 3b, linfoma de células B grandes positivo para ALK, linfoma de efusão primária ou linfoma de Burkitt são excluídos.
  8. Sujeito tem envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma
  9. Sujeito tem qualquer condição médica significativa (por exemplo, diabetes mellitus não controlada, hipertensão não controlada), incluindo infeção ativa ou não controlada, presença de anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o sujeito num risco inaceitável de complicações relacionadas com o tratamento, se ele/ela participasse no estudo.
  10. Sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar dados do estudo.
  11. Diarreia persistente ou má absorção de grau ≥ 2 NCI CTCAE, apesar de gestão médica.
      Sujeito com doença gastrointestinal ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico) que possa alterar significativamente a absorção do tratamento oral do estudo.

  12. Sujeito tem um historial prévio de neoplasias malignas além do linfoma, exceto se o participante estiver livre da doença há pelo menos 3 anos.
      Exceções ao limite de tempo de ≥ 3 anos incluem historial do seguinte:

      A. Cancro de pele não melanoma localizado B. Carcinoma in situ do colo do útero C. Carcinoma in situ da mama D. Achado histológico incidental de cancro da próstata (T1a ou T1b de acordo com o sistema de estadiamento Tumor Nódulo Metástase) ou cancro da próstata que foi tratado com intenção curativa

  13. Sujeito tem função cardíaca comprometida ou doença cardiovascular clinicamente significativa, definida como qualquer um dos seguintes nos 6 meses anteriores à inclusão:

      A. Enfarte agudo do miocárdio ou síndromes coronárias agudas (por exemplo, angina instável, bypass da artéria coronária, angioplastia ou colocação de stent coronário, derrame pericárdico sintomático) B. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, fibrilhação auricular não controlada, taquicardia paroxística supraventricular não controlada, arritmias ventriculares persistentes) C. Síndrome do QT prolongado (ou QTcF ≥ 470 mseg no eletrocardiograma de rastreio) D. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 45% determinada por cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) E. Bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio bifascicular

  14. Administração concomitante de moduladores fortes de CYP3A4/5.
      O período de washout para moduladores fortes de CYP3A4/5 é de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do início da golcadomida.
  15. Sujeito é incapaz ou não está disposto a realizar a profilaxia de tromboembolismo ou antiviral exigida pelo protocolo.

  16. Sujeito é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), hepatite B crónica ou ativa, hepatite A ativa ou hepatite C ativa:

      A. Estado VIH positivo conhecido B. Seropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] hepatite aguda ou crónica).
      Sujeitos com infeção resolvida (ou seja, sujeitos que são HBsAg negativo mas positivos para anticorpos contra o antigénio do core da hepatite B [anti-HBcAb] e/ou anticorpos contra o antigénio de superfície da hepatite B [anti-HBsAb]) devem ser rastreados utilizando medição por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real dos níveis de ácido desoxirribonucleico (DNA) do VHB.
      Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
      Portadores de VHB sem doença ativa (título de DNA do VHB < 1000 cópias/mL ou 200 UI/mL) podem ser incluídos no estudo com profilaxia antiviral adequada.

      EXCEÇÃO: Sujeitos com achados serológicos sugestivos de vacinação contra VHB (positividade de anti-HBs como único marcador serológico) E um historial conhecido de vacinação prévia contra VHB, não precisam de ser testados para DNA do VHB por PCR.

      EXCEÇÃO: Sujeitos com anti-HBcAb positivo mas perfil HBsAg negativo e anti-HBsAb negativo são elegíveis se o PCR de DNA do VHB for negativo.

      C. Conhecido como seropositivo para o vírus da hepatite C (VHC); anticorpo anti-VHC positivo e quantificação de ácido ribonucleico (RNA) do VHC positiva.
      Pacientes curados de VHC (negativo para teste de RNA do VHC) podem ser incluídos no estudo.

  17. Sujeito tem um historial de anafilaxia ou hipersensibilidade aos produtos experimentais ou componentes dos produtos experimentais (rituximabe, golcadomida, poseltinib).
  18. Sujeito é um indivíduo que está grávida, a amamentar ou a dar de mamar, ou que pretende engravidar durante a participação no estudo.