Golcadomida, Poseltinib y Rituximab para el Linfoma Difuso de Células B Grandes Recaído/Refractario (Go-Pro-DLBCL)

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio

  1. El sujeto tiene ≥ 19 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (CRF).
  2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se realicen cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
  3. El sujeto está dispuesto y es capaz de adherirse al calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

  4. El sujeto tiene un diagnóstico confirmado histológicamente (según evaluación local) de linfoma de células B grandes agresivo según la clasificación de la OMS de 2022, específicamente:

     A. DLBCL, NOS (incluyendo tipos GCB y ABC) B. DLBCL/linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 C. Linfoma de células B de alto grado, NOS D. Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos E. DLBCL positivo para EBV

  5. Enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 1 línea previa de terapia (debe incluir un tratamiento basado en antraciclinas), e inelegible para trasplante de células madre hematopoyéticas.
  6. Los sujetos deben tener enfermedad medible definida por al menos una lesión avidosa a fluorodesoxiglucosa (FDG) para el subtipo avidosa a FDG y una enfermedad medible bidimensionalmente (> 1,5 cm en el diámetro mayor) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), según lo definido por la clasificación de Lugano.
  7. El sujeto tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

  8. El sujeto debe tener los siguientes valores de laboratorio:

     A. ANC ≥ 1,0 × 10⁹/L o ≥ 0,5 × 10⁹/L en caso de afectación medular ósea documentada o hipersplenismo relacionado con DLBCL presente. No está permitido administrar G-CSF para alcanzar los niveles mínimos de ANC dentro de los 7 días previos al hemograma de cribado (o dentro de los 14 días previos para pegfilgrastim).

     B. Hemoglobina ≥ 75 g/L (7,5 g/dL). Se permite transfusión en casos de afectación medular ósea por linfoma, y el cribado se realizará al menos una semana después de la transfusión.

     C. Plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L o ≥ 50 × 10⁹/L en caso de afectación medular ósea documentada o hipersplenismo relacionado con DLBCL presente, sin transfusión durante 7 días.

     D. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN. En caso de afectación hepática documentada por linfoma, AST y ALT deben ser ≤ 5,0 × LSN.

     E. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (correspondiente a disfunción leve según los criterios del Grupo de Trabajo de Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer [NCI ODWG]). En caso de afectación hepática documentada por linfoma, la bilirrubina total sérica debe ser ≤ 3,0 × LSN.

     F. CrCL sérica estimada de ≥ 30 mL/min utilizando la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD). G. Relación internacional normalizada (INR) < 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) < 1,5 × LSN (para sujetos que no reciben terapia). Nota: los sujetos que reciben terapia para un evento tromboembólico ocurrido > 3 meses antes de la inclusión son elegibles siempre que estén en un régimen estable de anticoagulación con warfarina, heparina de bajo peso molecular u otro régimen terapéutico de anticoagulación o antiagregación plaquetaria aprobado.

  9. Los individuos con potencial de embarazo (IOCBP) deben:

     A. Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio. Debe aceptar pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una abstinencia verdadera* del contacto heterosexual.

     B. Comprometerse a una abstinencia verdadera* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o aceptar usar, y ser capaz de cumplir con, 2 formas de anticoncepción: una altamente efectiva y una medida adicional efectiva (barrera) de anticoncepción sin interrupción 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de dosis), y durante al menos 28 días después de la última dosis de golcadomida, y durante 12 meses después de la última dosis de rituximab y poseltinib, lo que sea más largo.

     Nota: IOCBP es un individuo que: 1) ha alcanzado la menarquia (primer ciclo menstrual) en algún momento; 2) no se ha sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero) o salpingectomía bilateral (extirpación quirúrgica de las trompas de Falopio) u ooforectomía (extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o 3) no ha estado naturalmente posmenopáusica (sin una causa médica alternativa, p. ej. amenorrea después de terapia contra el cáncer no descarta el potencial de embarazo) durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).

  10. Las sujetos femeninas deben aceptar abstenerse de donar óvulos mientras estén en tratamiento del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de golcadomida.

  11. Los sujetos masculinos deben:

      A. Practicar una abstinencia verdadera* (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una persona embarazada o un IOCBP mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de dosis, y durante al menos 28 días después de la última dosis de golcadomida o 90 días para rituximab o 12 meses para poseltinib, lo que sea más largo, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

      B. Aceptar abstenerse de donar esperma o semen mientras esté en tratamiento del estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

      * La abstinencia verdadera es aceptable cuando está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, postovulación) y el coitus interruptus no son métodos aceptables de anticoncepción].

  12. Los sujetos deben:

A. Aceptar abstenerse de donar sangre mientras estén en tratamiento del estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 28 días después de la última dosis de golcadomida.

B. Aceptar abstenerse de recibir vacunas vivas mientras estén en tratamiento del estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

C. Aceptar no compartir la medicación del estudio con otra persona.

Criterios de exclusión:

• La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inclusión:

  1. Sujeto que ha recibido tratamiento previo con golcadomida.
  2. Sujeto que ha recibido tratamiento previo con inhibidor de BTK.
  3. El sujeto tiene una esperanza de vida ≤ 2 meses.

  4. El sujeto ha recibido cualquiera de los siguientes:

     A. Cirugía mayor (según la definición del Investigador) dentro de los 28 días de iniciar el tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto clínicamente significativo de la cirugía reciente.

     B. Radioterapia dentro de los 28 días previos a iniciar el tratamiento del estudio. C. Uso de cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer (aprobado o en investigación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias antes de iniciar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto. (No se permite la participación en otro ensayo clínico intervencional concurrente con este estudio, excepto para aquellos que han completado el tratamiento con el/los agente(s) en investigación previo(s) y están actualmente en seguimiento a largo plazo)

  5. El sujeto ha recibido previamente trasplante de órgano sólido.

  6. El sujeto se ha sometido a SCT alogénico dentro de 1 año antes de iniciar el tratamiento del estudio o SCT autólogo dentro de 3 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio.

     A. El sujeto que había recibido SCT previo no debe tener ninguna toxicidad relacionada con el tratamiento > Grado 1.

     B. El sujeto que había recibido SCT previo no debe tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) activa clínicamente significativa.

  7. El sujeto tiene cualquier otro subtipo de linfoma. Se excluyen los casos de linfoma de células B grandes primario mediastínico (tímico), DLBCL primario cutáneo tipo pierna, FL Grado 3b, linfoma de células B grandes ALK-positivo, linfoma de derrame primario o linfoma de Burkitt.
  8. El sujeto tiene afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
  9. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa (p. ej., diabetes mellitus no controlada, hipertensión no controlada), incluida infección activa o no controlada, presencia de anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que coloca al sujeto en un riesgo inaceptable de complicaciones relacionadas con el tratamiento, si participara en el estudio.
  10. El sujeto tiene cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
  11. Diarrea persistente o malabsorción grado ≥ 2 NCI CTCAE, a pesar del manejo médico. Sujeto con enfermedad gastrointestinal o cirugía (p. ej., cirugía de bypass gástrico) que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento oral del estudio.

  12. El sujeto tiene antecedentes previos de malignidades distintas al linfoma, excepto si el participante ha estado libre de la enfermedad durante al menos 3 años. Las excepciones al límite de tiempo de ≥ 3 años incluyen antecedentes de lo siguiente:

      A. Cáncer de piel no melanoma localizado B. Carcinoma in situ del cuello uterino C. Carcinoma in situ de mama D. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación Tumor Nodo Metástasis) o cáncer de próstata que ha sido tratado con intención curativa

  13. El sujeto tiene función cardíaca alterada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, definida como cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la inclusión:

      A. Infarto agudo de miocardio o síndromes coronarios agudos (p. ej., angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent, derrame pericárdico sintomático) B. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular no controlada, taquicardia supraventricular paroxística no controlada, arritmias ventriculares persistentes) C. Síndrome de QT prolongado (o QTcF ≥ 470 mseg en el electrocardiograma de cribado) D. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% determinada por gammagrafía de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) E. Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular

  14. Administración concurrente de moduladores fuertes de CYP3A4/5. El período de lavado para moduladores fuertes de CYP3A4/5 es de 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la iniciación de golcadomida.
  15. El sujeto no puede o no está dispuesto a someterse a la profilaxis de tromboembolismo o antiviral requerida por el protocolo.

  16. El sujeto es positivo para virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B crónica o activa, hepatitis A activa o hepatitis C activa:

      A. Estado conocido positivo para VIH B. Seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] ya sea hepatitis aguda o crónica). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno del núcleo de hepatitis B [anti-HBcAb] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de hepatitis B [anti-HBsAb]) deben ser cribados utilizando medición de niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Aquellos que sean PCR positivos serán excluidos. Los portadores de VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB < 1000 copias/mL o 200 UI/mL) pueden ser incluidos en el estudio con profilaxis antiviral adecuada.

      EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos sugestivos de vacunación contra VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un antecedente conocido de vacunación previa contra VHB, no necesitan ser evaluados para ADN del VHB por PCR.

      EXCEPCIÓN: Los sujetos con anti-HBcAb positivo pero perfiles HBsAg negativo y anti-HBsAb negativo son elegibles si la PCR de ADN del VHB es negativa.

      C. Se sabe que es seropositivo para virus de hepatitis C (VHC); anticuerpo anti-VHC positivo y cuantificación de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva. Los pacientes curados de VHC (negativos para prueba de ARN del VHC) pueden ser incluidos en el estudio.

  17. El sujeto tiene antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad a los productos en investigación o componentes de los productos en investigación (rituximab, golcadomida, poseltinib).
  18. El sujeto es un individuo que está embarazada, en período de lactancia o amamantando, o que tiene la intención de quedar embarazada durante la participación en el estudio.