Sénolytiques pour la SEP progressive secondaire

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique inflammatoire et neurodégénérative à médiation immunitaire du système nerveux central (SNC), qui touche environ un million de personnes aux États-Unis.
L'âge est le principal facteur influençant l'évolution de la maladie dans la SEP.
Avec l'âge, la plupart des adultes plus âgés atteints de SEP développent un phénotype progressif de la maladie caractérisé par une accumulation progressive d'un handicap neurologique irréversible, pour lequel il n'existe aucun traitement efficace permettant de ralentir de manière fiable la progression de la maladie.
La sénescence cellulaire est une caractéristique du vieillissement, où les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge et produisent des médiateurs de l'inflammation via le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).
Dans la SEP, des cellules sénescentes ont été identifiées à la fois dans le système nerveux central et dans les compartiments immunitaires périphériques, contribuant à l'expression du SASP, favorisant l'inflammation chronique, les lésions axonales et l'échec de la réparation de la myéline, et conduisant finalement à un déclin fonctionnel.
Les cellules sénescentes peuvent être éliminées sélectivement par des médicaments sénolytiques, qui retardent la dysfonction liée à l'âge dans les modèles animaux et montrent un potentiel pour améliorer les résultats fonctionnels dans les essais cliniques humains.
La combinaison de médicaments sénolytiques dasatinib et quercétine (D+Q) induit sélectivement l'apoptose des cellules sénescentes dans les tissus humains.
Nos données pilotes montrent que le traitement D+Q améliore la fonction et la survie dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, le modèle animal largement utilisé de la SEP.
Des preuves émergentes d'essais cliniques de phase précoce de D+Q dans les maladies liées à l'âge montrent une amélioration de la vitesse de marche dans la fibrose pulmonaire idiopathique et la pénétration du dasatinib dans le SNC dans la maladie d'Alzheimer.
Cependant, des études sur la thérapie sénolytique pour les personnes atteintes de SEP n'ont pas encore été menées.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement par D+Q sera bien toléré, améliorera la fonction physique et cognitive, réduira les biomarqueurs circulants de la sénescence et de la neurodégénérescence, et atténuera l'épuisement immunitaire des lymphocytes T.
Les chercheurs testeront cette hypothèse par une étude en bras unique, ouverte, visant à 1) déterminer la faisabilité d'un traitement intermittent de 3 mois par D+Q chez 30 adultes âgés de 50 à 85 ans atteints de SEP progressive secondaire et 2) obtenir des données préliminaires sur l'effet du traitement D+Q sur la fonction physique et cognitive et 3) sur les biomarqueurs sériques de la sénescence, de la neurodégénérescence et du répertoire des lymphocytes T circulants.
Cibler la sénescence cellulaire représente une nouvelle stratégie pour traiter la SEP progressive, et les résultats de l'étude jetteront les bases d'un futur essai contrôlé randomisé de sénolytiques pour traiter la SEP progressive.