Senolytika pro sekundárně progresivní RS

Roztroušená skleróza (RS) je chronická imunitně zprostředkovaná zánětlivá a neurodegenerativní porucha centrálního nervového systému (CNS), která postihuje přibližně jeden milion lidí ve Spojených státech. Věk je nejsilnějším faktorem ovlivňujícím průběh onemocnění u RS. S přibývajícím věkem se u většiny starších dospělých s RS vyvíjí progresivní fenotyp onemocnění charakterizovaný postupným nárůstem nevratného neurologického postižení, pro které neexistují účinné léčby, které by spolehlivě zpomalily progresi onemocnění. Buněčná senescence je znakem stárnutí, kdy senescentní buňky se stárnutím hromadí a produkují zánětlivé mediátory prostřednictvím sekrečního fenotypu asociovaného se stárnutím (SASP). U RS byly senescentní buňky identifikovány jak v centrálním nervovém systému, tak v periferních imunitních kompartmentech, přispívají k expresi SASP, podporují chronický zánět, poškození axonů a selhání opravy myelinu, což nakonec vede k funkčnímu úbytku. Senescentní buňky mohou být selektivně odstraněny senolytickými léky, které v animálních modelech oddalují dysfunkce související s věkem a vykazují potenciál pro zlepšení funkčních výsledků v klinických studiích u lidí. Kombinace senolytických léků dasatinibu a kvercetinu (D+Q) selektivně indukuje apoptózu senescentních buněk v lidské tkáni. Naše pilotní data ukazují, že léčba D+Q zlepšuje funkci a přežití u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, široce používaného animálního modelu RS. Nová data z raných fází klinických studií D+Q u onemocnění souvisejících s věkem ukazují zlepšení rychlosti chůze u idiopatické plicní fibrózy a průnik dasatinibu do CNS u Alzheimerovy choroby. Studie senolytické terapie pro lidi s RS však dosud nebyly provedeny. Výzkumníci hypotetizují, že léčba D+Q bude dobře tolerována, zlepší fyzickou a kognitivní funkci, sníží cirkulující biomarkery stárnutí a neurodegenerace a oslabí imunitní vyčerpání T-buněk. Výzkumníci tuto hypotézu otestují prostřednictvím jednostranné, otevřené studie, která má 1) určit proveditelnost 3měsíční intermitentní léčby D+Q u 30 starších dospělých ve věku 50-85 let s sekundárně progresivní RS a 2) získat předběžná data o účinku léčby D+Q na fyzickou a kognitivní funkci a 3) sérové biomarkery stárnutí, neurodegenerace a cirkulujícího repertoáru T-buněk. Cílení na buněčnou senescenci představuje novou strategii pro léčbu progresivní RS a výsledky studie položí základ pro budoucí randomizovanou kontrolovanou studii senolytik k léčbě progresivní RS.