Senolytika for sekundær progressiv MS

Multippel sklerose (MS) er en kronisk immunmediert inflammatorisk og nevrodegenerativ lidelse i sentralnervesystemet (CNS), som rammer omtrent en million mennesker i USA. Alder er den sterkeste drivkraften for sykdomsforløpet ved MS. Med økende alder utvikler de fleste eldre voksne med MS en progressiv sykdomsfenotype preget av gradvis akkumulering av irreversibel nevrologisk funksjonsnedsettelse, hvor det ikke finnes effektive behandlinger som pålitelig bremser sykdomsprogresjonen. Cellular senesens er et kjennetegn ved aldring, der senesente celler akkumuleres med alderen og produserer inflammasjonsmediatorer gjennom det senesens-assosierte sekretoriske fenotypen (SASP). Ved MS er senesente celler identifisert både i sentralnervesystemet og perifere immunkompartimenter som bidrar til SASP-uttrykk, fremmer kronisk inflammasjon, aksonskade og svikt i myelintilfriskning, og fører til slutt til funksjonsnedgang. Senesente celler kan selektivt fjernes med senolytiske legemidler, som forsinker aldersrelatert dysfunksjon i dyremodeller og viser potensial for å forbedre funksjonsutfall i humane kliniske studier. Den senolytiske legemiddelkombinasjonen dasatinib og quercetin (D+Q) induserer selektivt apoptose av senesente celler i menneskelig vev. Våre pilotdata viser at D+Q-behandling forbedrer funksjon og overlevelse i eksperimentell autoimmun encefalomyelitt, den mye brukte dyremodellen for MS. Nyere bevis fra tidligfase kliniske studier av D+Q i aldersrelaterte sykdommer viser forbedring av ganghastighet ved idiopatisk lungfibrose og CNS-penetrans av dasatinib ved Alzheimers sykdom. Imidlertid er det ennå ikke utført studier av senolytisk terapi for personer med MS. Forskerne antar at behandling med D+Q vil være godt tolerert, forbedre fysisk og kognitiv funksjon, redusere sirkulerende biomarkører for senesens og nevrodegenerasjon, og dempe T-celle immunutmatting. Forskerne vil teste denne hypotesen gjennom en enarms, åpen merket studie for å 1) fastslå gjennomførbarheten av 3 måneders intermitterende D+Q-behandling hos 30 eldre voksne i alderen 50-85 med sekundær progressiv MS og 2) innhente foreløpige data om D+Q-behandlingens effekt på fysisk og kognitiv funksjon og 3) serum biomarkører for senesens, nevrodegenerasjon og det sirkulerende T-celle repertoaret. Målretting av cellulær senesens representerer en ny strategi for behandling av progressiv MS, og resultater fra studien vil legge grunnlaget for en fremtidig randomisert kontrollert studie av senolytika for behandling av progressiv MS.