Senolytica voor secundair progressieve MS

Multiple sclerose (MS) is een chronische immuungemedieerde inflammatoire en neurodegeneratieve aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS), die ongeveer één miljoen mensen in de Verenigde Staten treft. Leeftijd is de sterkste drijvende factor van het ziekteverloop bij MS. Met toenemende leeftijd ontwikkelen de meeste oudere volwassenen met MS een progressief ziektefenotype dat wordt gekenmerkt door een geleidelijke opbouw van onomkeerbare neurologische invaliditeit, waarvoor er geen effectieve behandelingen zijn die de ziekteprogressie betrouwbaar vertragen. Cellulaire veroudering is een kenmerk van veroudering, waarbij verouderde cellen zich met de leeftijd ophopen en mediatoren van ontsteking produceren via het verouderings-geassocieerde secretoire fenotype (SASP). Bij MS zijn verouderde cellen geïdentificeerd in zowel het centrale zenuwstelsel als de perifere immuuncompartimenten die bijdragen aan SASP-expressie, chronische ontsteking bevorderen, axonale schade veroorzaken en falen van myelineherstel, en uiteindelijk leiden tot functionele achteruitgang. Verouderde cellen kunnen selectief worden verwijderd door senolytische geneesmiddelen, die leeftijdsgerelateerde disfunctie vertragen in diermodellen en potentieel tonen voor het verbeteren van functionele uitkomsten in humane klinische onderzoeken. De senolytische geneesmiddelencombinatie van dasatinib en quercetine (D+Q) induceert selectief apoptose van verouderde cellen in menselijk weefsel. Onze pilotgegevens tonen aan dat D+Q-behandeling de functie en overleving verbetert in experimentele auto-immuun encefalomyelitis, het veelgebruikte diermodel van MS. Opkomend bewijs uit vroege fase klinische onderzoeken van D+Q bij leeftijdsgerelateerde ziekten toont verbetering van loopsnelheid bij idiopathische pulmonale fibrose en CZS-penetrantie van dasatinib bij de ziekte van Alzheimer. Studies naar senolytische therapie voor mensen met MS moeten echter nog worden uitgevoerd. De onderzoekers veronderstellen dat behandeling met D+Q goed wordt verdragen, fysieke en cognitieve functie verbetert, circulerende biomarkers van veroudering en neurodegeneratie vermindert, en T-cel immuunuitputting vermindert. De onderzoekers zullen deze hypothese testen via een eenarmige, open-label studie om 1) de haalbaarheid te bepalen van 3 maanden intermitterende D+Q-behandeling bij 30 oudere volwassenen van 50-85 jaar met secundair progressieve MS en 2) voorlopige gegevens te verkrijgen over D+Q-behandeling op fysieke en cognitieve functie en 3) serumbiomarkers van veroudering, neurodegeneratie en het circulerende T-celrepertoire. Het richten op cellulaire veroudering vertegenwoordigt een nieuwe strategie voor de behandeling van progressieve MS, en resultaten van de studie zullen de basis leggen voor een toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde studie van senolytica om progressieve MS te behandelen.