Senolíticos para la EM progresiva secundaria

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio inmunomediado crónico y neurodegenerativo del sistema nervioso central (SNC), que afecta aproximadamente a un millón de personas en los Estados Unidos. La edad es el factor más determinante en la evolución de la enfermedad en la EM. Con el aumento de la edad, la mayoría de los adultos mayores con EM desarrollan un fenotipo de enfermedad progresiva caracterizado por la acumulación gradual de discapacidad neurológica irreversible, para la cual no existen tratamientos eficaces que ralenticen de manera fiable la progresión de la enfermedad. La senescencia celular es una característica distintiva del envejecimiento, por la cual las células senescentes se acumulan con la edad y producen mediadores de la inflamación a través del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). En la EM, se han identificado células senescentes tanto en el sistema nervioso central como en los compartimentos inmunitarios periféricos, contribuyendo a la expresión del SASP, promoviendo la inflamación crónica, el daño axonal y el fallo en la reparación de la mielina, y conduciendo finalmente al deterioro funcional. Las células senescentes pueden ser eliminadas selectivamente mediante fármacos senolíticos, que retrasan la disfunción relacionada con la edad en modelos animales y muestran potencial para mejorar los resultados funcionales en ensayos clínicos humanos. La combinación de fármacos senolíticos dasatinib y quercetina (D+Q) induce selectivamente la apoptosis de células senescentes en tejido humano. Nuestros datos piloto muestran que el tratamiento con D+Q mejora la función y la supervivencia en la encefalomielitis autoinmune experimental, el modelo animal de EM ampliamente utilizado. La evidencia emergente de ensayos clínicos en fases iniciales de D+Q en enfermedades relacionadas con la edad muestra una mejora en la velocidad de la marcha en la fibrosis pulmonar idiopática y la penetrancia en el SNC del dasatinib en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, aún no se han realizado estudios de terapia senolítica para personas con EM. Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con D+Q será bien tolerado, mejorará la función física y cognitiva, reducirá los biomarcadores circulantes de senescencia y neurodegeneración, y atenuará el agotamiento inmunitario de las células T. Los investigadores probarán esta hipótesis mediante un estudio de un solo brazo, abierto, para 1) determinar la viabilidad de 3 meses de tratamiento intermitente con D+Q en 30 adultos mayores de 50 a 85 años con EM secundaria progresiva y 2) obtener datos preliminares del tratamiento con D+Q sobre la función física y cognitiva y 3) los biomarcadores séricos de senescencia, neurodegeneración y el repertorio de células T circulantes. Dirigirse a la senescencia celular representa una estrategia novedosa para tratar la EM progresiva, y los resultados del estudio sentarán las bases para un futuro ensayo controlado aleatorizado de senolíticos para tratar la EM progresiva.