Сенолитики для вторично-прогрессирующего рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое иммуноопосредованное воспалительное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которым страдает около миллиона человек в Соединенных Штатах. Возраст является наиболее сильным фактором, влияющим на течение болезни при РС. С увеличением возраста у большинства пожилых людей с РС развивается прогрессирующий фенотип заболевания, характеризующийся постепенным накоплением необратимых неврологических нарушений, для которых не существует эффективных методов лечения, надежно замедляющих прогрессирование болезни. Клеточное старение — это признак старения, при котором сенесцентные клетки накапливаются с возрастом и продуцируют медиаторы воспаления через секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). При РС сенесцентные клетки были идентифицированы как в центральной нервной системе, так и в периферических иммунных компартментах, способствуя экспрессии SASP, способствуя хроническому воспалению, повреждению аксонов и нарушению ремиелинизации, что в конечном итоге приводит к функциональному снижению. Сенесцентные клетки могут быть избирательно удалены с помощью сенолитических препаратов, которые задерживают возрастную дисфункцию в моделях на животных и демонстрируют потенциал для улучшения функциональных исходов в клинических испытаниях на людях. Комбинация сенолитических препаратов дазатиниба и кверцетина (D+Q) избирательно индуцирует апоптоз сенесцентных клеток в человеческих тканях. Наши пилотные данные показывают, что лечение D+Q улучшает функцию и выживаемость при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите, широко используемой животной модели РС. Новые данные ранних фаз клинических испытаний D+Q при возрастных заболеваниях показывают улучшение скорости ходьбы при идиопатическом легочном фиброзе и проникновение дазатиниба в ЦНС при болезни Альцгеймера. Однако исследования сенолитической терапии для людей с РС еще не проводились. Исследователи предполагают, что лечение D+Q будет хорошо переноситься, улучшит физическую и когнитивную функцию, снизит циркулирующие биомаркеры старения и нейродегенерации, а также ослабит истощение Т-клеточного иммунитета. Исследователи проверят эту гипотезу в рамках однорукавного открытого исследования, чтобы 1) определить осуществимость 3-месячного интермиттирующего лечения D+Q у 30 пожилых людей в возрасте 50-85 лет с вторично-прогрессирующим РС и 2) получить предварительные данные о влиянии лечения D+Q на физическую и когнитивную функцию и 3) сывороточные биомаркеры старения, нейродегенерации и циркулирующего Т-клеточного репертуара. Таргетирование клеточного старения представляет собой новую стратегию лечения прогрессирующего РС, и результаты исследования заложат основу для будущего рандомизированного контролируемого исследования сенолитиков для лечения прогрессирующего РС.