Senolíticos para EM Secundária Progressiva

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crónica inflamatória e neurodegenerativa, mediada pelo sistema imunitário, do sistema nervoso central (SNC), que aflige aproximadamente um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A idade é o principal fator que influencia a evolução da doença na EM. Com o aumento da idade, a maioria dos adultos mais velhos com EM desenvolve um fenótipo de doença progressiva caracterizado pelo acúmulo gradual de incapacidade neurológica irreversível, para a qual não existem tratamentos eficazes que retardem de forma fiável a progressão da doença. A senescência celular é uma característica do envelhecimento, na qual as células senescentes acumulam-se com a idade e produzem mediadores de inflamação através do fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Na EM, foram identificadas células senescentes tanto no sistema nervoso central como nos compartimentos imunitários periféricos, contribuindo para a expressão do SASP, promovendo inflamação crónica, dano axonal e falha na reparação da mielina, e levando, em última análise, ao declínio funcional. As células senescentes podem ser removidas seletivamente por fármacos senolíticos, que atrasam a disfunção relacionada com a idade em modelos animais e mostram potencial para melhorar os resultados funcionais em ensaios clínicos humanos. A combinação senolítica de dasatinib e quercetina (D+Q) induz seletivamente a apoptose de células senescentes em tecido humano. Os nossos dados preliminares mostram que o tratamento com D+Q melhora a função e a sobrevivência na encefalomielite autoimune experimental, o modelo animal de EM amplamente utilizado. Evidências emergentes de ensaios clínicos de fase inicial de D+Q em doenças relacionadas com a idade mostram melhoria da velocidade da marcha na fibrose pulmonar idiopática e penetração do dasatinib no SNC na doença de Alzheimer. No entanto, estudos de terapia senolítica para pessoas com EM ainda não foram realizados. Os investigadores hipotetizam que o tratamento com D+Q será bem tolerado, melhorará a função física e cognitiva, reduzirá os biomarcadores circulantes de senescência e neurodegeneração e atenuará a exaustão imunitária dos linfócitos T. Os investigadores testarão esta hipótese através de um estudo de braço único, aberto, para 1) determinar a viabilidade de 3 meses de tratamento intermitente com D+Q em 30 adultos mais velhos com idades entre 50 e 85 anos com EM secundária progressiva e 2) obter dados preliminares do tratamento com D+Q sobre a função física e cognitiva e 3) biomarcadores séricos de senescência, neurodegeneração e o repertório de células T circulantes. Direcionar a senescência celular representa uma nova estratégia para tratar a EM progressiva, e os resultados do estudo lançarão as bases para um futuro ensaio controlado randomizado de senolíticos para tratar a EM progressiva.