Étude de phase 2/3 sur l'efficacité et la sécurité du THRV-1268 dans le syndrome du QT long de type 2 (LQTS 2) (Wave II)

Critères d'inclusion :

• Participants hommes et femmes de plus de 15 ans au moment du dépistage (au moins les 5 premiers participants inclus dans la Partie A doivent avoir 18 ans ou plus).
• Génotype LQTS 2 : Démonstration d'une mutation KCNH2 par résultat de test de laboratoire clinique qui est autosomique dominante (hétérozygote) et considérée comme pathologique ou probablement pathologique peut être incluse après approbation du médecin responsable de l'étude ou du délégué qualifié.
• Intervalle QTcF > 480 ms et ≤ 600 ms basé sur l'ECG de dépistage.
• Poids corporel d'au moins 45 kg avec un indice de masse corporelle entre 18,0 et 40,0 kg/m², inclusivement au dépistage.
• Les participants hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace tout au long de l'étude.
• Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCI) et dans ce protocole.
• Participants âgés de 15 à <18 ans capables de fournir un assentiment signé.

Critères d'exclusion :

• Dans les 2 mois précédant le dépistage, le participant a des antécédents d'arrêt cardiaque, d'implantation de DCI ou d'épisode syncopal dû à une arythmie ventriculaire. Les participants peuvent être inclus après l'expiration de la période de 2 mois.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire structurelle ou fonctionnelle, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT), de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire, d'insuffisance cardiaque, de bloc de branche, d'angine de poitrine, ou de tachycardie ventriculaire hémodynamiquement significative non due à la TdP
• Maladie hépatique active ou connue.
• Maladie oncologique active ou passée, à l'exception du cancer de la peau non mélanome.
• Maladie pulmonaire avancée nécessitant plus qu'un inhalateur de stéroïdes.
• Hypertension artérielle pulmonaire.
• Est enceinte, allaite ou allaite, ou prévoit de devenir enceinte.
• A un résultat positif au test de grossesse urinaire lors de la visite de dépistage ou au test de grossesse sérique lors de la visite du jour -7.
• Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique ou aux antécédents médicaux lors du dépistage ou du jour -21, selon l'investigateur.
• A souffert d'une maladie aiguë qui s'est résolue en moins de 14 jours avant la première dose du médicament de l'étude ou a eu une maladie majeure ou une hospitalisation dans le mois précédant la première dose du médicament de l'étude.
• A des antécédents récents d'abus d'alcool ou de substances qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque pour la sécurité du participant et le respect du protocole de l'étude.
• A un stimulateur cardiaque ou un DCI qui est activement utilisé pour la stimulation ventriculaire.
• Prend actuellement ou prévoit d'utiliser des médicaments restreints.
• Envisage ou est programmé pour subir une procédure chirurgicale élective pendant l'étude.
• Participation actuelle ou récente dans le mois précédant la participation à une autre étude clinique interventionnelle.
• Pression artérielle diastolique > 95 mm Hg, pression artérielle systolique < 90 ou > 150 mm Hg lors de la visite de dépistage.
• Lors du dépistage, si l'ECG à 12 dérivations en triple montre l'un des éléments suivants : PR > 280 ms ; QRS > 110 ms, ou QTcF > 600 ms ou ≤ 480 ms ; bloc de branche ou anomalies significatives de l'onde ST-T ou ondes T plates qui pourraient interférer avec l'analyse du QT. Fréquence cardiaque < 50 bpm, sauf si le participant reçoit un bêta-bloquant, auquel cas < 40 bpm, ou fréquence cardiaque > 100 bpm au repos.
• Fréquence de stimulation auriculaire réglée à > 80 bpm chez les participants avec stimulation auriculaire.
• Fonction rénale anormale avec un DFGe < 70 mL/min/1,73 m² (avec le DFGe calculé par la formule CKD-EPI au dépistage). Un nouveau test de la valeur d'exclusion du DFGe est autorisé à la discrétion de l'investigateur.

• A des tests de la fonction hépatique anormaux :

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
  • Bilirubine totale > limite supérieure de la normale.
  • INR > 1,2 fois la limite supérieure de la normale (nécessite la mesure du temps de prothrombine (TP)).
• Présente une anomalie cliniquement significative dans les valeurs de la chimie sérique au dépistage pour l'hémoglobine, le potassium, le magnésium ou les niveaux de calcium, selon l'investigateur. Un seul test répété et/ou correction des valeurs anormales (par exemple, réplétion en électrolytes) est autorisé à la discrétion de l'investigateur avant l'inclusion.
• Tout participant qui, pour quelque raison que ce soit, est jugé par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude ou a une condition qui pourrait brouiller ou interférer avec l'évaluation de la sécurité, de la tolérance ou de l'efficacité du médicament expérimental (IMP) ou empêcher le respect du protocole de l'étude.
• Consomme en moyenne plus de 21 boissons alcoolisées standard par semaine pour les hommes et 14 boissons standard par semaine pour les femmes au cours des 2 dernières années.