Fáze 2/3 studie účinnosti a bezpečnosti přípravku THRV-1268 u syndromu dlouhého QT intervalu typu 2 (LQTS 2) (Wave II)

Kritéria zařazení:

• Účastníci mužského a ženského pohlaví starší 15 let při Screeningu (prvních 5 účastníků zařazených do části A musí být alespoň 18 let starých).
• Genotyp LQTS 2: Prokázání mutace KCNH2 klinickým laboratorním testem, která je autozomálně dominantní (heterozygotní) a je považována za patologickou nebo pravděpodobně patologickou, může být zařazena po schválení lékařským monitorem sponzora nebo kvalifikovaným zástupcem.
• Interval QTcF >480 ms a ≤600 ms na základě screeningového EKG.
• Tělesná hmotnost nejméně 45 kg s indexem tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 40,0 kg/m2 včetně při Screeningu.
• Účastníci mužského a ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu trvání studie.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
• Účastníci ve věku 15 až <18 let schopní poskytnout podepsaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Do 2 měsíců před Screeningem má účastník anamnézu zástavy srdce, implantace ICD nebo synkopální epizody způsobené ventrikulární arytmií. Účastníci mohou být zařazeni po uplynutí 2měsíčního období.
• Anamnéza strukturálního nebo funkčního kardiovaskulárního onemocnění, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody či přechodné ischemické ataky (TIA), fibrilace síní nebo flutteru síní, srdečního selhání, blokády větví Tawarových, anginy pectoris nebo hemodynamicky významné komorové tachykardie nezpůsobené TdP.
• Aktivní nebo známé onemocnění jater.
• Aktivní nebo minulé onkologické onemocnění, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže.
• Pokročilé plicní onemocnění vyžadující více než steroidní inhalátor.
• Plícní arteriální hypertenze.
• Je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět.
• Má pozitivní výsledek testu na těhotenství v moči při Screeningové návštěvě nebo testu na těhotenství v séru při návštěvě v den -7.
• Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření nebo v anamnéze během Screeningu nebo dne -21 podle posouzení vyšetřovatele.
• Prodělal/a akutní onemocnění, které se vyléčilo za méně než 14 dní před první dávkou studijního léku, nebo měl/a závažné onemocnění nebo hospitalizaci do 1 měsíce před první dávkou studijního léku.
• Má podle názoru vyšetřovatele nedávnou anamnézu zneužívání alkoholu nebo návykových látek, která by představovala riziko pro bezpečnost účastníka a dodržování protokolu studie.
• Má kardiostimulátor nebo ICD, který je aktivně používán pro ventrikulární stimulaci.
• Aktuálně užívá nebo předpokládá užívání jakýchkoli omezených léků.
• Zvažuje nebo je naplánován na jakýkoli elektivní chirurgický zákrok během studie.
• Aktuální účast nebo nedávná účast (do 1 měsíce) v jiné intervenční klinické studii.
• Diastolický krevní tlak při Screeningové návštěvě >95 mm Hg, systolický krevní tlak <90 nebo >150 mm Hg.
• Při Screeningu, pokud 12svodové trojnásobné EKG prokáže některý z následujících nálezů: PR >280 ms; QRS >110 ms, nebo QTcF >600 ms nebo ≤480 ms; blokáda větví Tawarových nebo významné abnormality ST-T vlny nebo ploché T vlny, které by mohly ovlivnit analýzu QT. Klidová srdeční frekvence <50 tepů/min, pokud neužívá betablokátor, v takovém případě <40 tepů/min, nebo klidová srdeční frekvence >100 tepů/min.
• Frekvence síňové stimulace nastavená na >80 tepů/min u účastníků se síňovou stimulací.
• Abnormální renální funkce s eGFR <70 ml/min/1,73 m2 (s eGFR vypočteným pomocí vzorce CKD-EPI při Screeningu). Jedno opakované vyšetření vylučující hodnoty eGFR je povoleno podle uvážení vyšetřovatele.

• Má abnormální jaterní testy:

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
  • Celkový bilirubin >ULN.
  • INR >1,2násobek ULN (vyžaduje měření protrombinového času (PT)).
• Má podle posouzení vyšetřovatele klinicky významnou abnormalitu v hodnotách sérové chemie při Screeningu pro hemoglobin, draslík, hořčík nebo vápník. Jedno opakované vyšetření a/nebo korekce abnormálních hodnot (např. doplnění elektrolytů) je povolena podle uvážení vyšetřovatele před zařazením.
• Jakýkoli účastník, který je z jakéhokoli důvodu vyšetřovatelem považován za nevhodného pro tuto studii, nebo má jakýkoli stav, který by zkreslil nebo interferoval s hodnocením bezpečnosti, snášenlivosti nebo účinnosti zkoumaného léčivého přípravku (IMP), nebo bránil dodržování protokolu studie.
• Konzumuje v průměru více než 21 standardních alkoholických nápojů týdně u mužů a 14 standardních nápojů týdně u žen za poslední 2 roky.