Estudo de Fase 2/3 sobre a Eficácia e Segurança do THRV-1268 na Síndrome do QT Longo Tipo 2 (LQTS 2) (Wave II)

Critérios de Inclusão:

• Participantes do sexo masculino e feminino com mais de 15 anos de idade no Rastreio (pelo menos os primeiros 5 participantes inscritos na Parte A devem ter 18 anos ou mais).
• Genótipo LQTS 2: Demonstração de mutação KCNH2 por resultado de teste de laboratório clínico que seja autossómico dominante (heterozigótico) e considerado patológico ou provavelmente patológico pode ser incluída após aprovação do monitor médico do promotor ou delegado qualificado.
• Intervalo QTcF >480 ms e ≤600 ms com base no ECG de Rastreio.
• Peso corporal de pelo menos 45 kg com índice de massa corporal entre 18,0 e 40,0 kg/m2, inclusive, no Rastreio.
• Participantes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz durante toda a duração do estudo.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (FCI) e neste protocolo.
• Participantes com idade entre 15 e <18 anos capazes de fornecer assentimento assinado.

Critérios de Exclusão:

• Nos 2 meses anteriores ao Rastreio, o Participante tem histórico de paragem cardíaca abortada, implantação de CDI ou episódio síncope devido a arritmia ventricular. Os participantes podem ser inscritos após decorrido o período de 2 meses.
• Histórico de doença cardiovascular estrutural ou funcional, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório (AIT), fibrilhação auricular ou flutter auricular, insuficiência cardíaca, bloqueio de ramo, angina de peito ou taquicardia ventricular hemodinamicamente significativa não devida a TdP
• Doença hepática ativa ou conhecida.
• Doença oncológica ativa ou passada, exceto cancro de pele não melanoma.
• Doença pulmonar avançada que requeira mais do que um inalador de esteroides.
• Hipertensão arterial pulmonar.
• Está grávida, a amamentar ou a dar de mamar, ou planeia engravidar.
• Tem resultado positivo no teste de gravidez na urina na Visita de Rastreio ou no teste de gravidez no soro na Visita do Dia -7.
• Resultados clinicamente significativos anormais no exame físico ou histórico médico durante o Rastreio ou Dia -21, conforme considerado pelo investigador.
• Teve uma doença aguda que se resolveu em menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou teve uma doença grave ou hospitalização dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem histórico recente de abuso de álcool ou substâncias que representaria um risco para a segurança do participante e o cumprimento do protocolo do estudo, na opinião do investigador.
• Tem pacemaker ou CDI que é utilizado ativamente para pacing ventricular.
• Está atualmente a tomar ou antecipa o uso de quaisquer medicamentos restritos
• Está a considerar ou agendado para realizar qualquer procedimento cirúrgico eletivo durante o estudo.
• Participação atual ou recente, dentro de 1 mês, noutro estudo clínico interventivo.
• Pressão arterial diastólica na Visita de Rastreio >95 mm Hg, pressão arterial sistólica <90 ou >150 mm Hg.
• No Rastreio, se o ECG de 12 derivações em triplicado demonstrar qualquer um dos seguintes: PR >280 ms; QRS >110 ms, ou QTcF >600 ms ou ≤480 ms; bloqueio de ramo ou anomalias significativas da onda ST-T ou ondas T planas que possam interferir com a análise do QT. FC <50 bpm, a menos que esteja a receber um bloqueador beta, caso em que <40 bpm, ou FC >100 bpm em repouso.
• Taxa de pacing auricular definida para >80 bpm naqueles participantes com pacing auricular.
• Função renal anormal com TFGe de <70 mL/min/1,73 m2 (com TFGe calculada pela fórmula CKD-EPI no Rastreio). É permitido um reteste do valor de TFGe de exclusão, a critério do investigador.

• Tem testes de função hepática anormais:

  • ALT, AST, GGT, FA > 1,5 o LSN.
  • Bilirrubina total >LSN.
  • INR >1,2 LSN (requer medição do tempo de protrombina (TP)).
• Tem anomalia clinicamente significativa nos valores de química sérica no Rastreio para hemoglobina, potássio, magnésio ou níveis de cálcio, conforme determinado pelo investigador. É permitido um único teste repetido e/ou correção de valores anormais (por exemplo, reposição de eletrólitos) a critério do investigador antes da inscrição.
• Qualquer participante que, por qualquer razão, seja considerado pelo investigador como inadequado para este estudo ou tenha qualquer condição que possa confundir ou interferir com a avaliação da segurança, tolerabilidade ou eficácia do medicamento de investigação (IMP) ou impedir o cumprimento do protocolo do estudo.
• Consome em média mais de 21 bebidas alcoólicas padrão por semana em homens e 14 bebidas padrão por semana em mulheres nos últimos 2 anos.