Estudio de Fase 2/3 de la Eficacia y Seguridad de THRV-1268 en el Síndrome de QT Largo Tipo 2 (LQTS 2) (Wave II)

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos y femeninos mayores de 15 años en el cribado (al menos los primeros 5 participantes inscritos en la Parte A deben tener 18 años o más).
• Genotipo LQTS 2: Demostración de mutación KCNH2 mediante resultado de prueba de laboratorio clínico que sea autosómico dominante (heterocigoto) y considerado patológico o probablemente patológico puede incluirse tras la aprobación del monitor médico del patrocinador o delegado cualificado.
• Intervalo QTcF >480 ms y ≤600 ms basado en ECG de cribado.
• Peso corporal de al menos 45 kg con índice de masa corporal entre 18,0 y 40,0 kg/m², inclusive en el cribado.
• Participantes masculinos y femeninos con capacidad de gestar deben aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante toda la duración del estudio.
• Capacidad de dar consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
• Participantes de 15 a <18 años capaces de proporcionar asentimiento firmado.

Criterios de exclusión:

• En los 2 meses previos al cribado, el participante tiene antecedentes de paro cardíaco abortado, implantación de DAI o episodio sincopal debido a una arritmia ventricular. Los participantes pueden inscribirse después de que haya transcurrido el período de 2 meses.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular estructural o funcional, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT), fibrilación auricular o aleteo auricular, insuficiencia cardíaca, bloqueo de rama, angina de pecho o taquicardia ventricular hemodinámicamente significativa no debida a TdP
• Enfermedad hepática activa o conocida.
• Enfermedad oncológica activa o pasada, excepto cáncer de piel no melanoma.
• Enfermedad pulmonar avanzada que requiera más que un inhalador de esteroides.
• Hipertensión arterial pulmonar.
• Está embarazada, lactando o amamantando, o planea quedar embarazada.
• Tiene resultado positivo en la prueba de embarazo en orina en la Visita de Cribado o en la prueba de embarazo en suero en la Visita del Día -7.
• Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico o historial médico durante el Cribado o Día -21 según lo considerado por el investigador.
• Ha experimentado una enfermedad aguda que se resolvió en menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o ha tenido una enfermedad mayor u hospitalización dentro de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes recientes de abuso de alcohol o sustancias que representarían un riesgo para la seguridad del participante y el cumplimiento del protocolo del estudio, en opinión del investigador.
• Tiene un marcapasos o DAI que se usa activamente para estimulación ventricular.
• Actualmente toma o anticipa el uso de cualquier fármaco restringido
• Está considerando o programado para someterse a cualquier procedimiento quirúrgico electivo durante el estudio.
• Participación actual o reciente dentro de 1 mes de participar en otro estudio clínico intervencionista.
• Presión arterial diastólica en la Visita de Cribado >95 mm Hg, presión arterial sistólica <90 o >150 mm Hg.
• En el cribado, si el ECG de 12 derivados triplicado demuestra cualquiera de lo siguiente: PR >280 ms; QRS >110 ms, o QTcF >600 ms o ≤480 ms; bloqueo de rama o anomalías significativas de la onda ST-T u ondas T planas que podrían interferir con el análisis del QT. FC <50 lpm, a menos que reciba un betabloqueante en cuyo caso <40 lpm, o FC >100 lpm en reposo.
• Frecuencia de estimulación auricular configurada a >80 lpm en aquellos participantes con estimulación auricular.
• Función renal anormal con un TFGe de <70 mL/min/1,73 m² (con TFGe calculado por la fórmula CKD-EPI en el cribado). Se permite una repetición de la prueba del valor de TFGe de exclusión a discreción del investigador.

• Tiene pruebas de función hepática anormales:

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5 veces el LSN.
  • Bilirrubina total >LSN.
  • INR >1,2 veces el LSN (requiere medición del tiempo de protrombina (TP)).
• Tiene anomalía clínicamente significativa en los valores de química sérica en el cribado para hemoglobina, potasio, magnesio o niveles de calcio según determinado por el investigador. Se permite una sola prueba repetida y/o corrección de valores anormales (por ejemplo, reposición de electrolitos) a discreción del investigador antes de la inscripción.
• Cualquier participante que, por cualquier motivo, sea considerado inapropiado para este estudio por el investigador o tenga cualquier condición que confunda o interfiera con la evaluación de la seguridad, tolerabilidad o eficacia del medicamento en investigación (IMP) o impida el cumplimiento del protocolo del estudio.
• Consume en promedio más de 21 bebidas alcohólicas estándar por semana en hombres y 14 bebidas estándar por semana en mujeres durante los últimos 2 años.