Fase 2/3-studie av effekt og sikkerhet for THRV-1268 ved Lang QT-syndrom type 2 (LQTS 2) (Wave II)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige deltakere over 15 år ved screening (minst de første 5 deltakerne inkludert i del A må være 18 år eller eldre).
• LQTS 2-genotype: Påvisning av KCNH2-mutasjon ved klinisk laboratorietestresultat som er autosomalt dominant (heterozygot) og ansett som patologisk eller sannsynligvis patologisk kan inkluderes etter godkjenning fra sponsor medisinsk monitor eller kvalifisert utvalgt person.
• QTcF-intervall >480 ms og ≤600 ms basert på screening EKG.
• Kroppsvekt på minst 45 kg med kroppsmasseindeks mellom 18,0 og 40,0 kg/m2, inklusivt ved screening.
• Mannlige og kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studiens varighet.
• I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i informert samtykkeerklæring (ICF) og i denne protokollen.
• Deltakere i alderen 15 til <18 år som er i stand til å gi signert assens.

Eksklusjonskriterier:

• Innen 2 måneder før screening: Deltaker har en historie med avbrutt hjertestans, ICD-implantasjon eller synkopeepisode på grunn av ventrikulær arytmi. Deltakere kan inkluderes etter at 2-måneders perioden har utløpt.
• Historie med strukturell eller funksjonell hjerte- og karsykdom, hjerteinfarkt eller hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall (TIA), atrieflimmer eller atrieflagring, hjertesvikt, bundelgrenblokk, angina pectoris, eller hemodynamisk signifikant ventrikkeltakykardi ikke forårsaket av TdP
• Aktiv eller kjent leversykdom.
• Aktiv eller tidligere kreftsykdom, med unntak av ikke-melanom hudkreft.
• Avansert lungesykdom som krever mer enn et steroidinhalator.
• Pulmonal arteriell hypertensjon.
• Er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid.
• Har et positivt resultat på urinsvangerskapstest ved screeningbesøket eller serum svangerskapstest ved dag -7-besøket.
• Klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse eller medisinsk historie under screening eller dag -21 etter forskerens vurdering.
• Har opplevd en akutt sykdom som har avklart seg på mindre enn 14 dager før første studiemedikamentdose eller har hatt en alvorlig sykdom eller innleggelse innen 1 måned før første studiemedikamentdose.
• Har nylig historie med alkohol- eller substansmisbruk som vil utgjøre en risiko for deltakerens sikkerhet og overholdelse av studiens protokoll, etter forskerens mening.
• Har pacemaker eller ICD som aktivt brukes for ventrikulær stimulering.
• Tar for tiden eller forventer å bruke noen begrensede legemidler.
• Vurderer eller er planlagt for en elektiv kirurgisk prosedyre under studien.
• Nåværende deltakelse eller nylig (innen 1 måned) deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie.
• Screeningbesøk diastolisk blodtrykk >95 mm Hg, systolisk blodtrykk <90 eller >150 mm Hg.
• Ved screening, hvis 12-ledds triplikat EKG viser noe av følgende: PR >280 ms; QRS >110 ms, eller QTcF >600 ms eller ≤480 ms; bundelgrenblokk eller signifikante ST-T-bølgeavvik eller flate T-bølger som kan forstyrre QT-analyse. HR <50 slag/min, med mindre de mottar betablokker der <40 slag/min, eller HR >100 slag/min i hvile.
• Atriefrekvens satt til >80 slag/min hos deltakere med atriefrekvensstimulering.
• Unormal nyrefunksjon med eGFR <70 mL/min/1,73 m² (med eGFR beregnet ved CKD-EPI-formel ved screening). En ny test av den ekskluderende eGFR-verdien er tillatt etter forskerens skjønn.

• Har unormale leverfunktionstester:

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5 ganger øvre referansegrense (ULN).
  • Totalt bilirubin >ULN.
  • INR >1,2 ULN (krever måling av protrombintid (PT)).
• Har klinisk signifikant unormalitet i serumkjemi-verdier ved screening for hemoglobin, kalium, magnesium eller kalsiumnivåer som bestemt av forskeren. En enkelt gjentatt test og/eller korreksjon av unormale verdier (f.eks. elektrolytttilførsel) er tillatt etter forskerens skjønn før inkludering.
• Enhver deltaker som, av en hvilken som helst grunn, anses av forskeren som upassende for denne studien eller har en tilstand som vil forvirre eller forstyrre evalueringen av sikkerhet, tolerabilitet eller effekt av undersøkelsesmedisinen (IMP) eller hindre overholdelse av studiens protokoll.
• Konsumerer i gjennomsnitt mer enn 21 standard alkoholenheter per uke for menn og 14 standard enheter per uke for kvinner over de siste 2 årene.