Fase 2/3 Studie naar de Werkzaamheid en Veiligheid van THRV-1268 bij Lange QT-syndroom Type 2 (LQTS 2) (Wave II)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers ouder dan 15 jaar bij Screening (minimaal de eerste 5 deelnemers ingeschreven in Deel A moeten 18 jaar of ouder zijn).
• LQTS 2-genotype: Demonstratie van KCNH2-mutatie door klinisch laboratoriumtestresultaat dat autosomaal dominant (heterozygoot) is en als pathologisch of waarschijnlijk pathologisch wordt beschouwd, kan worden opgenomen na goedkeuring door de sponsor medisch monitor of bevoegde afgevaardigde.
• QTcF-interval >480 ms en ≤600 ms gebaseerd op Screening ECG.
• Lichaamsgewicht van minimaal 45 kg met een body mass index tussen 18,0 en 40,0 kg/m2, inclusief bij Screening.
• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende de duur van de studie.
• In staat om getekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
• Deelnemers van 15 tot <18 jaar die in staat zijn getekende instemming te verlenen.

Exclusiecriteria:

• Binnen 2 maanden voorafgaand aan Screening heeft de deelnemer een voorgeschiedenis van een afgebroken hartstilstand, ICD-implantatie of syncope-episode als gevolg van een ventriculaire aritmie. Deelnemers kunnen worden ingeschreven nadat de periode van 2 maanden is verstreken.
• Voorgeschiedenis van structurele of functionele hart- en vaatziekten, myocardinfarct of beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA), atriumfibrilleren of atriumflutter, hartfalen, bundeltakblok, angina pectoris, of hemodynamisch significante ventriculaire tachycardie niet als gevolg van TdP
• Actieve of bekende leverziekte.
• Actieve of voormalige oncologische ziekte, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker.
• Gevorderde longziekte die meer vereist dan een steroïdeninhalator.
• Longslagaderhypertensie.
• Is zwanger, geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden.
• Heeft een positief resultaat voor de urinetest op zwangerschap bij het Screeningbezoek of de serumzwangerschapstest bij het Dag -7-bezoek.
• Klinisch significante afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek of de medische voorgeschiedenis tijdens Screening of Dag -21 zoals geacht door de onderzoeker.
• Heeft een acute ziekte doorgemaakt die minder dan 14 dagen voor de eerste studiedosis is opgelost of heeft een ernstige ziekte of ziekenhuisopname gehad binnen 1 maand voor de eerste studiedosis.
• Heeft een recente voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik die volgens de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de deelnemer en de naleving van het studieprotocol.
• Heeft een pacemaker of ICD die actief wordt gebruikt voor ventriculaire pacing.
• Neemt momenteel of anticipeert op het gebruik van enige beperkte medicatie
• Overweegt of is gepland om tijdens de studie een electieve chirurgische ingreep te ondergaan.
• Huidige deelname of recente deelname binnen 1 maand aan een andere interventionele klinische studie.
• Screeningbezoek diastolische bloeddruk >95 mm Hg, systolische bloeddruk <90 of >150 mm Hg.
• Bij Screening, als het 12-afleidingen triplicaat ECG een van de volgende aantoont: PR >280 ms; QRS >110 ms, of QTcF >600 ms of ≤480 ms; bundeltakblok of significante ST-T golfafwijkingen of vlakke T-golven die de QT-analyse kunnen verstoren. HR <50 bpm, tenzij een bètablokker wordt gebruikt, in welk geval <40 bpm, of HR >100 bpm in rust.
• Atriale pacingfrequentie ingesteld op >80 bpm bij die deelnemers met atriale pacing.
• Abnormale nierfunctie met een eGFR van <70 mL/min/1.73 m2 (met eGFR berekend door de CKD-EPI-formule bij Screening). Een hertest van de uitsluitende eGFR-waarde is toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker.

• Heeft abnormale leverfunctietesten:

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5 keer de ULN.
  • Totaal bilirubine >ULN.
  • INR >1,2 ULN (vereist meting van protrombinetijd (PT)).
• Heeft klinisch significante afwijkingen in serumchemiewaarden bij Screening voor hemoglobine, kalium, magnesium of calciumgehalten zoals bepaald door de onderzoeker. Een enkele hertest en/of correctie van abnormale waarden (bijv. elektrolytaanvulling) is toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker vóór inschrijving.
• Elke deelnemer die om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt wordt geacht voor deze studie of een aandoening heeft die de evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid of werkzaamheid van het onderzoeksmedicijn (IMP) zou verstoren of de naleving van het studieprotocol zou belemmeren.
• Consumeert gemiddeld meer dan 21 standaard alcoholische drankjes per week bij mannen en 14 standaard drankjes per week bij vrouwen over de afgelopen 2 jaar.