Phase 2/3-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von THRV-1268 bei Long-QT-Syndrom Typ 2 (LQTS 2) (Wave II)

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Teilnehmer über 15 Jahre bei Screening (mindestens die ersten 5 Teilnehmer, die in Teil A aufgenommen werden, müssen 18 Jahre oder älter sein).
• LQTS-2-Genotyp: Nachweis einer KCNH2-Mutation durch klinischen Labortest, der autosomal dominant (heterozygot) ist und als pathologisch oder wahrscheinlich pathologisch gilt, kann nach Genehmigung durch den medizinischen Studienleiter oder qualifizierten Delegierten eingeschlossen werden.
• QTcF-Intervall >480 ms und ≤600 ms basierend auf dem Screening-EKG.
• Körpergewicht von mindestens 45 kg mit einem Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 40,0 kg/m2, einschließlich bei Screening.
• Männliche und weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Studiendauer hochwirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
• In der Lage, eine unterschriebene Einwilligungserklärung zu geben, die die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• Teilnehmer im Alter von 15 bis <18 Jahren, die in der Lage sind, eine unterschriebene Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien:

• Innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening hat der Teilnehmer eine Vorgeschichte eines abgebrochenen Herzstillstands, einer ICD-Implantation oder einer Synkope aufgrund einer ventrikulären Arrhythmie. Teilnehmer können nach Ablauf der 2-Monats-Frist aufgenommen werden.
• Vorgeschichte struktureller oder funktioneller Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinfarkt oder Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA), Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, Herzinsuffizienz, Schenkelblock, Angina pectoris oder hämodynamisch signifikanter ventrikulärer Tachykardie, die nicht auf TdP zurückzuführen ist.
• Aktive oder bekannte Lebererkrankung.
• Aktive oder vergangene onkologische Erkrankung, mit Ausnahme von nicht-melanotischem Hautkrebs.
• Fortgeschrittene Lungenerkrankung, die mehr als ein Steroid-Inhalator erfordert.
• Lungenarterienhochdruck.
• Ist schwanger, stillt oder plant, schwanger zu werden.
• Hat ein positives Ergebnis für den Urin-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch oder den Serum-Schwangerschaftstest beim Tag -7-Besuch.
• Klinisch signifikante abnorme Befunde bei der körperlichen Untersuchung oder der Krankengeschichte während des Screenings oder Tag -21, wie vom Prüfer erachtet.
• Hat eine akute Erkrankung erlebt, die sich in weniger als 14 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis aufgelöst hat, oder hatte eine schwere Erkrankung oder Krankenhausaufenthalt innerhalb von 1 Monat vor der ersten Studienmedikamentendosis.
• Hat nach Ansicht des Prüfers eine kürzliche Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch, die ein Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers und die Einhaltung des Studienprotokolls darstellen würde.
• Hat einen Schrittmacher oder ICD, der aktiv zur ventrikulären Stimulation verwendet wird.
• Nimmt derzeit ein oder erwartet die Verwendung von eingeschränkten Medikamenten.
• Erwägt oder plant, während der Studie einen elektiven chirurgischen Eingriff durchzuführen.
• Aktuelle Teilnahme oder kürzlich innerhalb von 1 Monat an einer anderen interventionellen klinischen Studie.
• Screening-Besuch diastolischer Blutdruck >95 mm Hg, systolischer Blutdruck <90 oder >150 mm Hg.
• Beim Screening, wenn das 12-Kanal-Triplett-EKG eines der folgenden zeigt: PR >280 ms; QRS >110 ms oder QTcF >600 ms oder ≤480 ms; Schenkelblock oder signifikante ST-T-Wellen-Anomalien oder flache T-Wellen, die die QT-Analyse beeinträchtigen könnten. HR <50 bpm, außer bei Einnahme eines Betablockers, in diesem Fall <40 bpm, oder HR >100 bpm in Ruhe.
• Vorhofstimulationsrate auf >80 bpm eingestellt bei Teilnehmern mit Vorhofstimulation.
• Abnormale Nierenfunktion mit einer eGFR von <70 mL/min/1,73 m2 (mit eGFR berechnet durch die CKD-EPI-Formel beim Screening). Eine Wiederholung des ausschließenden eGFR-Werts ist nach Ermessen des Prüfers erlaubt.

• Hat abnorme Leberfunktionstests:

  • ALT, AST, GGT, ALP > 1,5-fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN).
  • Gesamtbilirubin >ULN.
  • INR >1,2 ULN (erfordert Messung der Prothrombinzeit (PT)).
• Hat klinisch signifikante Anomalien in den Serumchemiewerten beim Screening für Hämoglobin, Kalium, Magnesium oder Kalziumspiegel, wie vom Prüfer bestimmt. Ein einzelner Wiederholungstest und/oder Korrektur abnormaler Werte (z.B. Elektrolytauffüllung) ist nach Ermessen des Prüfers vor der Aufnahme erlaubt.
• Jeder Teilnehmer, der aus irgendeinem Grund vom Prüfer als ungeeignet für diese Studie erachtet wird oder eine Erkrankung hat, die die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit oder Wirksamkeit des Prüfpräparats (IMP) beeinträchtigen oder die Einhaltung des Studienprotokolls verhindern würde.
• Konsumiert im Durchschnitt mehr als 21 Standardalkoholgetränke pro Woche bei Männern und 14 Standardgetränke pro Woche bei Frauen in den letzten 2 Jahren.