Cannabidiol pour le traitement de la neuropathie périphérique diabétique : étude pilote (CBD-DPN1)

L'étude pilote sur le cannabidiol pour le traitement de la neuropathie périphérique diabétique (CBD-DPN1) est une étude pilote interventionnelle, en double aveugle, contrôlée par placebo et en crossover, qui étudie l'efficacité de formulations de cannabidiol (CBD) dans le traitement de la douleur associée à la neuropathie périphérique diabétique (NPD). Cette étude est menée sous une demande de médicament expérimental (IND) approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

Justification scientifique et objectifs La NPD est une complication répandue et très pénible du diabète de type 2 (DT2), entraînant des douleurs chroniques, des engourdissements et une perte significative de la qualité de vie. Les traitements actuels offrent principalement un soulagement symptomatique sans arrêter la progression de la maladie. Le CBD est un phytocannabinoïde non psychoactif qui attire l'attention pour son action neuroprotectrice et son effet thérapeutique potentiel contre la douleur de la NPD. Mécaniquement, on émet l'hypothèse que le CBD réduit la douleur neuropathique et musculosquelettique en régulant l'inflammation et le stress oxydatif par l'antagonisme des récepteurs CB1, l'agonisme des récepteurs CB2 et la modulation des canaux ioniques TRPV1. Les données précliniques suggèrent en outre que le CBD améliore significativement les paramètres comportementaux de la NPD dans des modèles de rats diabétiques et régule positivement les voies de l'homéostasie mitochondriale (axe Nrf2-SIRT1) dans les cellules de Schwann.

L'objectif général est de déterminer l'efficacité du CBD et du CBD à spectre complet administrés sous forme de teinture dans le traitement de la douleur associée à la NPD. En tant qu'étude pilote, les objectifs principaux sont méthodologiques : évaluer et affiner le protocole clinique, évaluer l'observance et l'acceptabilité des formulations de CBD par les patients, tester l'acceptabilité organoleptique (si les participants peuvent distinguer l'agent actif du placebo) et recueillir les données initiales nécessaires pour estimer la taille de l'échantillon pour une future étude à grande échelle.

Conception de l'étude et protocole de traitement L'étude vise à recruter environ 30 sujets pour le dépistage, avec pour objectif d'inclure au moins 12 à 20 adultes présentant une NPD légère à modérée. La durée totale pour chaque participant est d'environ 4 mois.

Conception en crossover et mise en aveugle : Les participants sont randomisés en quatre séquences de traitement, garantissant que chaque sujet reçoit à la fois une phase de traitement actif et une phase placebo au cours des deux périodes de traitement séquentielles de 6 semaines (Phase I et Phase II). Cette conception garantit qu'après l'inclusion de 4, 8, 12, 16 ou 20 participants, il y a une répartition égale des sujets entre les quatre combinaisons de traitement. L'étude est en double aveugle, ce qui signifie que ni le sujet ni les investigateurs cliniques ne connaîtront l'attribution de l'agent actif ou du placebo pendant l'une ou l'autre phase.

Agents interventionnels et posologie : Les produits expérimentaux sont administrés par voie orale dans de l'huile de triglycérides à chaîne moyenne (MCT) :

1. Teinture de CBD isolé : Isolat de cannabidiol pur dans de l'huile MCT. La formulation est une solution orale à haute concentration de CBD (100 mg/mL), fournie par le fabricant Sunflora.
2. Teinture de CBD à spectre complet (fsCBD) : Extrait de chanvre de cannabidiol dans de l'huile MCT, contenant 85,75 mg de CBD et environ 13 mg d'autres cannabinoïdes (comme le CBG, le CBN et le CBC) par millilitre, et moins de 0,3 % de THC.
3. Placebo : Huile MCT formulée de manière identique avec un arôme naturel de fraise pour correspondre aux agents actifs, aidant à maintenir l'aveuglement.

La dose de l'agent actif (CBD ou fsCBD) est de 100 mg par jour. Cette dose quotidienne est divisée, nécessitant que les sujets prennent 0,5 ml (50 mg) deux fois par jour avec un repas (petit-déjeuner et dîner) pour optimiser l'absorption. Cette dose est relativement faible, étant inférieure à 2 mg/kg pour la plupart des participants, ce qui est plusieurs fois inférieur aux doses associées à des effets indésirables statistiquement significatifs observés dans les essais sur l'épilepsie (10-20 mg/kg).

Évaluations et calendrier L'étude implique des visites cliniques au Jour 0, Jour 7 (début de la Phase I), Jour 49 (fin de la Phase I/début de la Phase II) et Jour 91 (fin de la Phase II), suivies d'un suivi téléphonique au Jour 105.

• Mesure objective de la neuropathie : Le degré de neuropathie périphérique et la progression de la maladie sont surveillés à l'aide d'un test de conduction nerveuse (NCT) validé, sans aiguille, réalisé au point de soin avec l'instrument DPNCheck™. Le test de vitesse de conduction nerveuse/amplitude du potentiel d'action nerveux sensitif (NCV/SNAP) est effectué au départ (Jour 0), à mi-étude (Jour 49) et à la fin de l'étude (Jour 91). Un bref examen physique, incluant des tests d'hypoesthésie et d'allodynie à l'aide d'un filament de nylon et d'une brosse, est réalisé lors des visites de départ et de fin de phase.

• Métriques subjectives : Plusieurs instruments validés sont utilisés pour évaluer les symptômes de la NPD, l'humeur et la qualité de vie :

  • Douleur : Questionnaire PainDetect (légèrement modifié pour quantifier les changements) pour évaluer l'allodynie et l'hyperalgésie.
  • Sommeil : Échelle de sommeil MOS.
  • Humeur/Anxiété : Échelle hospitalière d'anxiété et de dépression (HADS).
  • Qualité de vie : Échelle de qualité de vie EQ-5D-5L.
  • Les sujets sont formés à remplir ces questionnaires au Jour 7 sous supervision et les complètent ensuite à domicile toutes les deux semaines.
• Observance : L'observance est évaluée objectivement en mesurant le volume d'huile restant dans les flacons retournés par le sujet à la fin des Phases I (Jour 49) et II (Jour 91), et en notant l'exhaustivité des questionnaires. Les sujets sont également interrogés lors de la visite finale concernant leur perception des phases actives par rapport aux phases placebo.

Gestion de la sécurité et retraits Étant donné le faible profil de toxicité anticipé de la faible dose de CBD, un comité indépendant de surveillance des données de sécurité (DSMB) n'est pas justifié pour cette étude pilote ; la surveillance est gérée étroitement par les investigateurs principaux (PI).

• Surveillance de la fonction hépatique : Étant donné que le CBD peut interagir avec les enzymes du cytochrome P450 (par exemple, CYP3A4, CYP2C9) et que des doses élevées ont été liées à des élévations des enzymes hépatiques, des tests de fonction hépatique (ALT et AST) sont effectués avant le début de l'essai (ou les résultats actuels sont examinés) et à nouveau à la fin du traitement (Jour 91). Les sujets atteints d'une maladie hépatique active sévère sont exclus, bien que ceux atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) avec seulement des enzymes légèrement élevées (ALT ou AST ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale) soient autorisés en raison de la forte prévalence de la NAFLD dans la population cible DT2.
• Interactions médicamenteuses (DDI) : Les patients utilisant actuellement des médicaments métabolisés par des enzymes clés du CYP450 (tels que la warfarine, l'amiodarone, la cyclosporine et certains anticonvulsivants) sont exclus pour atténuer le risque de DDI, car le CBD peut réduire l'activité de ces enzymes métabolisantes.
• Critères d'arrêt : Le traitement sera immédiatement interrompu pour tout participant présentant une aggravation des symptômes cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie, syncope, aggravation de l'hypertension) ou des symptômes neuropsychiatriques (anxiété, paranoïa). Les participants sont retirés pour non-observance, nouveaux critères d'exclusion (tels qu'une grossesse) ou tout événement indésirable suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation et raisonnablement attribué au traitement.

L'instrument DPNCheck™ effectue un test de conduction nerveuse sans aiguille, qui implique de placer des électrodes sur la peau et de faire passer un faible courant, minimisant les risques d'infection ou de blessure associés à la ponction veineuse. Les sujets sont informés des effets secondaires des agents interventionnels, qui sont généralement attendus comme étant légers et auto-limitants, tels que la somnolence, la diarrhée ou la sécheresse buccale.