Cannabidiol for behandling av diabetisk perifer nevropati: Pilotstudie (CBD-DPN1)

Cannabidiol for behandling av diabetisk perifer nevropati: Pilotstudie (CBD-DPN1) er en intervensjonell, dobbeltblindet, placebokontrollert, crossover-pilotstudie som undersøker effekten av cannabidiol (CBD)-formuleringer i behandling av smerter knyttet til diabetisk perifer nevropati (DPN). Denne studien drives under en Investigational New Drug (IND)-søknad godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Vitenskapelig rasjonalitet og mål DPN er en utbredt og svært plagsom komplikasjon ved type 2-diabetes (T2D), som fører til kroniske smerter, nummenhet og betydelig tap av livskvalitet. Nåværende behandlinger gir hovedsakelig symptomatisk lindring uten å stanse sykdomsprogresjonen. CBD er en ikke-psykoaktiv fytocannabinoid som tiltrekker seg oppmerksomhet for sin nevrobeskyttende virkning og potensiell terapeutisk effekt mot DPN-smerter. Mekanistisk sett antas CBD å redusere nevropatiske og muskuloskeletale smerter ved å regulere betennelse og oksidativt stress gjennom antagonisme av CB1-reseptorer, agonisme av CB2-reseptorer og modulering av TRPV1-ionkanaler. Prekliniske data tyder videre på at CBD forbedrer atferdsmessige DPN-parametre betydelig i diabetiske rotte-modeller og regulerer mitokondriell homeostase-veier (Nrf2-SIRT1-aksen) positivt i Schwann-celler.

Det overordnede målet er å fastslå effekten av CBD og Full-spektrum CBD levert som en tinktur i behandling av DPN-relaterte smerter. Som en pilotstudie er de primære målene metodologiske: å evaluere og forbedre det kliniske protokollen, vurdere pasientens overholdelse og akseptabilitet av CBD-formuleringene, teste organoleptisk akseptabilitet (om deltakerne kan skille aktivt middel fra placebo), og samle innledende data nødvendige for styrkeberegninger for en fremtidig storskala studie.

Studiedesign og behandlingsprotokoll Studien tar sikte på å rekruttere omtrent 30 deltakere for screening, med et mål om å inkludere minst 12 til 20 voksne med mild til moderat DPN. Total varighet for hver deltaker er omtrent 4 måneder.

Crossover-design og blinding: Deltakere randomiseres til fire behandlingssekvenser, som sikrer at hver deltaker mottar både en aktiv behandlingsfase og en placebofase gjennom de to påfølgende 6-ukers behandlingsperiodene (Fase I og Fase II). Dette designet sikrer at etter inkludering av 4, 8, 12, 16 eller 20 deltakere, er det en lik fordeling av deltakere på de fire behandlingskombinasjonene. Studien er dobbeltblindet, noe som betyr at verken deltakeren eller de kliniske forskerne vil vite tilordningen av aktivt middel eller placebo i løpet av begge faser.

Intervensjonelle midler og dosering: De undersøkelsesmessige produktene administreres oralt i Medium-Chain Triglyceride (MCT)-olje:

1. CBD-isolat tinktur: Rent Cannabidiol-isolat i MCT-olje. Formuleringen er en høykonsentrert oral løsning av CBD (100 mg/mL), levert av produsenten Sunflora.
2. Full-spektrum CBD (fsCBD) tinktur: Cannabidiol hamp-ekstrakt i MCT-olje, som inneholder 85,75 mg CBD og omtrent 13 mg andre cannabinoider (som CBG, CBN og CBC) per milliliter, og mindre enn 0,3% THC.
3. Placebo: MCT-olje formulert identisk med naturlig jordbærsmak for å matche de aktive midlene, noe som bidrar til å opprettholde blinding.

Dosen av aktivt middel (CBD eller fsCBD) er 100 mg daglig. Denne daglige dosen deles, noe som krever at deltakerne tar 0,5 ml (50 mg) to ganger daglig sammen med et måltid (frokost og middag) for å optimalisere absorpsjon. Denne dosen er relativt lav, mindre enn 2 mg/kg for de fleste deltakere, som er flere ganger lavere enn doser assosiert med statistisk signifikante bivirkninger observert i epilepsistudier (10-20 mg/kg).

Vurderinger og tidsplanoversikt Studien involverer klinikkbesøk på dag 0, dag 7 (Start av Fase I), dag 49 (Slutt av Fase I/Start av Fase II) og dag 91 (Slutt av Fase II), etterfulgt av en telefonoppfølging på dag 105.

• Objektiv nevropati-måling: Graden av perifer nevropati og sykdomsprogresjonen overvåkes ved hjelp av en nåleløs, validert, point-of-care Nerve Conduction Test (NCT) utført med DPNCheck™-instrumentet. NCV/SNAP-amplitudetesting utføres ved baseline (dag 0), midt i studien (dag 49) og ved studiens slutt (dag 91). En kort fysisk undersøkelse, inkludert testing for hypoestesi og allodyni ved bruk av en nylonfilament og en børste, utføres ved baseline og slutten av fasebesøk.

• Subjektive metrikker: Flere validerte instrumenter brukes til å vurdere DPN-symptomer, humør og livskvalitet:

  • Smerte: PainDetect-spørreskjema (lett modifisert for å kvantifisere endringer) for å vurdere allodyni og hyperalgesi.
  • Søvn: MOS Sleep Scale.
  • Humør/angst: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
  • Livskvalitet: EQ-5D-5L Quality of Life Scale.
  • Deltakere trenes til å fullføre disse spørreskjemaene på dag 7 under veiledning og deretter fullføre dem hjemme hver fjortende dag.
• Overholdelse: Overholdelse vurderes objektivt ved å måle volumet av gjenværende olje i flaskene som returneres av deltakeren ved slutten av Fase I (dag 49) og II (dag 91), og ved å vurdere fullstendigheten av spørreskjemaene. Deltakere avhøres også ved det siste besøket angående deres oppfatning av de aktive vs. placebo-fasene.

Sikkerhetsstyring og tilbaketrekkinger Gitt den lave forventede toksisitetsprofilen for den lave CBD-dosen, er et formelt Data Safety Monitoring Board (DSMB) ikke berettiget for denne pilotstudien; tilsyn håndteres nøye av hovedforskerne (PIs).

• Overvåking av leverfunksjon: Fordi CBD kan interagere med cytochrom P450-enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2C9) og høye doser har blitt koblet til forhøyede leverenzymer, sjekkes leverfunksjonstester (ALT og AST) før start av forsøket (eller nåværende resultater gjennomgått) og igjen ved behandlingens slutt (dag 91). Deltakere med alvorlig aktiv leversykdom ekskluderes, selv om de med ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) med kun lett forhøyede enzymer (ALT eller AST ≤ ULN) tillates på grunn av den høye forekomsten av NAFLD i den målrettede T2D-populasjonen.
• Legemiddelinteraksjoner (DDIs): Pasienter som for tiden bruker legemidler metabolisert av sentrale CYP450-enzymer (som Warfarin, Amiodaron, Cyclosporin og visse antikonvulsive midler) ekskluderes for å redusere risikoen for DDIs, da CBD kan redusere aktiviteten til disse metaboliserende enzymene.
• Stoppkriterier: Behandlingen vil umiddelbart avsluttes for enhver deltaker som viser forverrede kardiovaskulære symptomer (f.eks. hypotensjon, takykardi, synkope, forverret hypertensjon) eller nevropsykiatriske symptomer (angst, paranoia). Deltakere trekkes tilbake for manglende overholdelse, nye eksklusjonskriterier (som graviditet), eller enhver bivirkning alvorlig nok til å kreve sykehusinnleggelse og rimelig tilskrevet behandlingen.

DPNCheck™-instrumentet utfører en nåleløs nervekonduksjonstest, som innebærer å plassere elektroder på huden og sende en liten strøm, noe som minimerer risikoen for infeksjon eller skade assosiert med venepunksjon. Deltakere instrueres om bivirkninger av de intervensjonelle midlene, som generelt forventes å være milde og selvbegrensende, som døsighet, diaré eller tørr munn.