Kannabidiol w leczeniu neuropatii obwodowej cukrzycowej: Badanie pilotażowe (CBD-DPN1)

Badanie pilotażowe Cannabidiolu w leczeniu cukrzycowej neuropatii obwodowej (CBD-DPN1) to interwencyjne, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie pilotażowe, badające skuteczność formulacji kannabidiolu (CBD) w leczeniu bólu związanego z cukrzycową neuropatią obwodową (DPN). Badanie to prowadzone jest na podstawie wniosku o nowy lek badawczy (IND) zatwierdzonego przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA).

Uzasadnienie naukowe i cele DPN jest powszechnym i bardzo uciążliwym powikłaniem cukrzycy typu 2 (T2D), prowadzącym do przewlekłego bólu, drętwienia i znacznej utraty jakości życia. Obecne metody leczenia oferują głównie objawową ulgę, nie zatrzymując postępu choroby. CBD jest niepsychoaktywnym fitokannabinoidem przyciągającym uwagę ze względu na swoje działanie neuroprotekcyjne i potencjalny efekt terapeutyczny przeciwko bólowi w DPN. Mechanistycznie, zakłada się, że CBD zmniejsza ból neuropatyczny i mięśniowo-szkieletowy poprzez regulację stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego za pomocą antagonizmu receptorów CB1, agonizmu receptorów CB2 i modulacji kanałów jonowych TRPV1. Dane przedkliniczne sugerują dalej, że CBD znacząco poprawia behawioralne parametry DPN w modelach szczurów z cukrzycą i pozytywnie reguluje szlaki homeostazy mitochondrialnej (oś Nrf2-SIRT1) w komórkach Schwanna.

Głównym celem jest określenie skuteczności CBD i pełnospektralnego CBD (fsCBD) podawanego jako nalewka w leczeniu bólu związanego z DPN. Jako badanie pilotażowe, główne cele mają charakter metodologiczny: ocena i udoskonalenie protokołu klinicznego, ocena przestrzegania zaleceń przez pacjentów i akceptowalności formulacji CBD, testowanie akceptowalności organoleptycznej (czy uczestnicy mogą odróżnić substancję aktywną od placebo) oraz zebranie wstępnych danych niezbędnych do oszacowania wielkości próby dla przyszłego badania na dużą skalę.

Projekt badania i protokół leczenia Badanie ma na celu rekrutację około 30 osób do badań przesiewowych, z celem włączenia co najmniej 12 do 20 dorosłych z łagodną do umiarkowaną DPN. Całkowity czas trwania dla każdego uczestnika wynosi około 4 miesięcy.

Projekt krzyżowy i zaślepienie: Uczestnicy są randomizowani do czterech sekwencji leczenia, zapewniając, że każdy podmiot otrzyma zarówno fazę aktywnego leczenia, jak i fazę placebo w dwóch kolejnych 6-tygodniowych okresach leczenia (Faza I i Faza II). Ten projekt zapewnia, że po włączeniu 4, 8, 12, 16 lub 20 uczestników, istnieje równomierny rozkład osób we wszystkich czterech kombinacjach leczenia. Badanie jest podwójnie zaślepione, co oznacza, że ani uczestnik, ani kliniczni badacze nie będą znali przydziału substancji aktywnej lub placebo w żadnej fazie.

Środki interwencyjne i dawkowanie: Produkty badane są podawane doustnie w oleju z trójglicerydów średniołańcuchowych (MCT):

1. Nalewka z izolatu CBD: Czysty izolat kannabidiolu w oleju MCT. Formulacja to wysokostężony roztwór doustny CBD (100 mg/ml), dostarczony przez producenta Sunflora.
2. Nalewka z pełnospektralnego CBD (fsCBD): Ekstrakt z konopi kannabidiolu w oleju MCT, zawierający 85,75 mg CBD i około 13 mg innych kannabinoidów (takich jak CBG, CBN i CBC) na mililitr oraz mniej niż 0,3% THC.
3. Placebo: Olej MCT sformułowany identycznie z naturalnym aromatem truskawkowym, aby dopasować się do środków aktywnych, pomagając w utrzymaniu zaślepienia.

Dawka substancji aktywnej (CBD lub fsCBD) wynosi 100 mg dziennie. Ta dzienna dawka jest podzielona, wymagając od uczestników przyjmowania 0,5 ml (50 mg) dwa razy dziennie z posiłkiem (śniadanie i kolacja) w celu optymalizacji wchłaniania. Ta dawka jest stosunkowo niska, wynosząc mniej niż 2 mg/kg dla większości uczestników, co jest kilkukrotnie niższe niż dawki związane ze statystycznie istotnymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach nad padaczką (10-20 mg/kg).

Oceny i harmonogram Badanie obejmuje wizyty kliniczne w Dniu 0, Dniu 7 (początek Fazy I), Dniu 49 (koniec Fazy I/początek Fazy II) i Dniu 91 (koniec Fazy II), po których następuje telefoniczna kontrola w Dniu 105.

• Obiektywny pomiar neuropatii: Stopień neuropatii obwodowej i postęp choroby są monitorowane za pomocą bezigłowego, zwalidowanego, punktowego testu przewodnictwa nerwowego (NCT) wykonanego przyrządem DPNCheck™. Testowanie amplitudy NCV/SNAP przeprowadza się na początku (Dzień 0), w połowie badania (Dzień 49) i na końcu badania (Dzień 91). Krótkie badanie fizykalne, w tym testowanie hipestezji i allodynii za pomocą włókna nylonowego i pędzelka, przeprowadza się podczas wizyt na początku i na końcu fazy.

• Metryki subiektywne: Wiele zwalidowanych narzędzi jest używanych do oceny objawów DPN, nastroju i jakości życia:

  • Ból: Kwestionariusz PainDetect (nieznacznie zmodyfikowany do ilościowego określania zmian) do oceny allodynii i hiperalgezji.
  • Sen: Skala snu MOS.
  • Nastrój/lęk: Szpitalna Skala Lęku i Depresji (HADS).
  • Jakość życia: Skala Jakości Życia EQ-5D-5L.
  • Uczestnicy są szkoleni do wypełniania tych kwestionariuszy w Dniu 7 pod nadzorem, a następnie wypełniają je w domu co dwa tygodnie.
• Przestrzeganie zaleceń: Przestrzeganie zaleceń jest obiektywnie oceniane poprzez pomiar objętości pozostałego oleju w fiolkach zwróconych przez uczestnika na końcu Faz I (Dzień 49) i II (Dzień 91) oraz poprzez ocenę kompletności kwestionariuszy. Uczestnicy są również przepytywani podczas ostatniej wizyty dotyczącej ich postrzegania faz aktywnej vs. placebo.

Zarządzanie bezpieczeństwem i wycofania Ze względu na niski oczekiwany profil toksyczności niskiej dawki CBD, formalna Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo Danych (DSMB) nie jest wymagana dla tego badania pilotażowego; nadzór jest ściśle zarządzany przez głównych badaczy (PI).

• Monitorowanie funkcji wątroby: Ponieważ CBD może wchodzić w interakcje z enzymami cytochromu P450 (np. CYP3A4, CYP2C9), a wysokie dawki zostały powiązane z podwyższeniem enzymów wątrobowych, testy funkcji wątroby (ALT i AST) są sprawdzane przed rozpoczęciem badania (lub przeglądane aktualne wyniki) i ponownie na końcu leczenia (Dzień 91). Uczestnicy z ciężką aktywną chorobą wątroby są wykluczeni, chociaż osoby z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) z jedynie lekko podwyższonymi enzymami (ALT lub AST powyżej górnej granicy normy) są dopuszczone ze względu na wysoką częstość występowania NAFLD w docelowej populacji z T2D.
• Interakcje lek-lek (DDI): Pacjenci obecnie stosujący leki metabolizowane przez kluczowe enzymy CYP450 (takie jak Warfaryna, Amiodaron, Cyklosporyna i niektóre leki przeciwdrgawkowe) są wykluczeni, aby złagodzić ryzyko DDI, ponieważ CBD może zmniejszać aktywność tych enzymów metabolizujących.
• Kryteria przerwania: Leczenie zostanie natychmiast przerwane dla każdego uczestnika wykazującego pogorszenie objawów sercowo-naczyniowych (np. hipotonia, tachykardia, omdlenia, pogorszenie nadciśnienia) lub objawów neuropsychiatrycznych (lęk, paranoja). Uczestnicy są wycofywani z powodu nieprzestrzegania zaleceń, nowych kryteriów wykluczenia (takich jak ciąża) lub jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego na tyle poważnego, że wymaga hospitalizacji i rozsądnie przypisanego leczeniu.

Przyrząd DPNCheck™ wykonuje bezigłowy test przewodnictwa nerwowego, który polega na umieszczeniu elektrod na skórze i przepuszczeniu małego prądu, minimalizując ryzyko infekcji lub urazów związanych z wkłuciem dożylnym. Uczestnicy są instruowani o skutkach ubocznych środków interwencyjnych, które ogólnie oczekuje się, że będą łagodne i samoograniczające, takie jak senność, biegunka lub suchość w ustach.