Cannabidiol para el Tratamiento de la Neuropatía Periférica Diabética: Estudio Piloto (CBD-DPN1)

El estudio piloto Cannabidiol para el Tratamiento de la Neuropatía Periférica Diabética: Estudio piloto (CBD-DPN1) es un estudio piloto intervencionista, doble ciego, controlado con placebo y cruzado que investiga la eficacia de las formulaciones de cannabidiol (CBD) en el tratamiento del dolor asociado a la neuropatía periférica diabética (NPD). Este estudio opera bajo una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA).

Justificación científica y objetivos La NPD es una complicación generalizada y muy angustiante de la Diabetes Tipo 2 (DT2), que conduce a dolor crónico, entumecimiento y una pérdida significativa de la calidad de vida. Los tratamientos actuales ofrecen principalmente un alivio sintomático sin detener la progresión de la enfermedad. El CBD es un fitocannabinoide no psicoactivo que atrae atención por su acción neuroprotectora y su potencial efecto terapéutico contra el dolor de la NPD. Mecanísticamente, se hipotetiza que el CBD reduce el dolor neuropático y musculoesquelético regulando la inflamación y el estrés oxidativo mediante el antagonismo de los receptores CB1, el agonismo de los receptores CB2 y la modulación de los canales iónicos TRPV1. Los datos preclínicos sugieren además que el CBD mejora significativamente los parámetros conductuales de la NPD en modelos de ratas diabéticas y regula positivamente las vías de homeostasis mitocondrial (eje Nrf2-SIRT1) en las células de Schwann.

El objetivo general es determinar la eficacia del CBD y del CBD de espectro completo administrados como tintura en el tratamiento del dolor asociado a la NPD. Como estudio piloto, los objetivos principales son metodológicos: evaluar y refinar el protocolo clínico, evaluar el cumplimiento del paciente y la aceptabilidad de las formulaciones de CBD, probar la aceptabilidad organoléptica (si los participantes pueden distinguir el agente activo del placebo) y recopilar datos iniciales necesarios para estimar el tamaño de la muestra para un futuro estudio a gran escala.

Diseño del estudio y protocolo de tratamiento El estudio tiene como objetivo reclutar aproximadamente 30 sujetos para el cribado, con la meta de inscribir un mínimo de 12 a 20 adultos con NPD leve a moderada. La duración total para cada participante es de aproximadamente 4 meses.

Diseño cruzado y enmascaramiento: Los participantes se aleatorizan en cuatro secuencias de tratamiento, asegurando que cada sujeto reciba tanto una fase de tratamiento activo como una fase de placebo a lo largo de los dos períodos de tratamiento secuenciales de 6 semanas (Fase I y Fase II). Este diseño garantiza que tras la inscripción de 4, 8, 12, 16 o 20 participantes, haya una distribución equitativa de sujetos entre las cuatro combinaciones de tratamiento. El estudio es doble ciego, lo que significa que ni el sujeto ni los investigadores clínicos sabrán la asignación del agente activo o placebo durante ninguna fase.

Agentes intervencionistas y dosificación: Los productos en investigación se administran por vía oral en aceite de triglicéridos de cadena media (MCT):

1. Tintura de CBD aislado: Aislado de Cannabidiol puro en aceite MCT. La formulación es una solución oral de alta concentración de CBD (100 mg/mL), proporcionada por el fabricante Sunflora.
2. Tintura de CBD de espectro completo (fsCBD): Extracto de cáñamo de Cannabidiol en aceite MCT, que contiene 85,75 mg de CBD y aproximadamente 13 mg de otros cannabinoides (como CBG, CBN y CBC) por mililitro, y menos del 0,3% de THC.
3. Placebo: Aceite MCT formulado de manera idéntica con saborizante natural de fresa para igualar a los agentes activos, ayudando a mantener el enmascaramiento.

La dosis del agente activo (CBD o fsCBD) es de 100 mg diarios. Esta dosis diaria se divide, requiriendo que los sujetos tomen 0,5 ml (50 mg) dos veces al día con una comida (desayuno y cena) para optimizar la absorción. Esta dosis es relativamente baja, siendo inferior a 2 mg/kg para la mayoría de los participantes, lo cual es varias veces menor que las dosis asociadas con efectos adversos estadísticamente significativos observados en ensayos de epilepsia (10-20 mg/kg).

Evaluaciones y esquema del calendario El estudio implica visitas clínicas en el Día 0, Día 7 (Inicio de la Fase I), Día 49 (Fin de la Fase I/Inicio de la Fase II) y Día 91 (Fin de la Fase II), seguidas de un seguimiento telefónico en el Día 105.

• Medición objetiva de la neuropatía: El grado de neuropatía periférica y la progresión de la enfermedad se monitorizan mediante una prueba de conducción nerviosa (NCT) validada, sin agujas y en el punto de atención, realizada con el instrumento DPNCheck™. La prueba de amplitud NCV/SNAP se realiza al inicio (Día 0), a mitad del estudio (Día 49) y al final del estudio (Día 91). Un breve examen físico, que incluye pruebas de hipoestesia y alodinia utilizando un filamento de nailon y un cepillo, se realiza en las visitas de inicio y fin de fase.

• Métricas subjetivas: Se utilizan múltiples instrumentos validados para evaluar los síntomas de la NPD, el estado de ánimo y la calidad de vida:

  • Dolor: Cuestionario PainDetect (ligeramente modificado para cuantificar cambios) para evaluar alodinia e hiperalgesia.
  • Sueño: Escala de Sueño MOS.
  • Estado de ánimo/Ansiedad: Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS).
  • Calidad de vida: Escala de Calidad de Vida EQ-5D-5L.
  • Los sujetos son entrenados para completar estos cuestionarios en el Día 7 bajo supervisión y posteriormente los completan en casa cada dos semanas.
• Cumplimiento: El cumplimiento se evalúa objetivamente midiendo el volumen de aceite restante en los viales devueltos por el sujeto al final de las Fases I (Día 49) y II (Día 91), y puntuando la completitud de los cuestionarios. Los sujetos también son interrogados en la visita final sobre su percepción de las fases activas frente a las de placebo.

Gestión de seguridad y retiros Dado el bajo perfil de toxicidad anticipado de la baja dosis de CBD, no se justifica un Comité de Monitorización de Seguridad de Datos (DSMB) formal para este estudio piloto; la supervisión es gestionada estrechamente por los Investigadores Principales (PIs).

• Monitorización de la función hepática: Debido a que el CBD puede interactuar con enzimas del citocromo P450 (p. ej., CYP3A4, CYP2C9) y se han relacionado dosis altas con elevaciones de enzimas hepáticas, se realizan pruebas de función hepática (ALT y AST) antes del inicio del ensayo (o se revisan los resultados actuales) y nuevamente al final del tratamiento (Día 91). Se excluyen sujetos con enfermedad hepática activa grave, aunque se permiten aquellos con Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA) con enzimas solo levemente elevadas (ALT o AST ≤ el LSN) debido a la alta prevalencia de EHGNA en la población objetivo con DT2.
• Interacciones fármaco-fármaco (DDIs): Se excluyen pacientes que actualmente usan medicamentos metabolizados por enzimas CYP450 clave (como Warfarina, Amiodarona, Ciclosporina y ciertos anticonvulsivos) para mitigar el riesgo de DDIs, ya que el CBD puede reducir la actividad de estas enzimas metabolizadoras.
• Criterios de interrupción: El tratamiento se interrumpirá inmediatamente para cualquier participante que exhiba empeoramiento de síntomas cardiovasculares (p. ej., hipotensión, taquicardia, síncope, empeoramiento de la hipertensión) o síntomas neuropsiquiátricos (ansiedad, paranoia). Los participantes son retirados por incumplimiento, nuevos criterios de exclusión (como embarazo) o cualquier evento adverso lo suficientemente grave como para requerir hospitalización y razonablemente atribuible al tratamiento.

El instrumento DPNCheck™ realiza una prueba de conducción nerviosa sin agujas, que implica colocar electrodos en la piel y pasar una pequeña corriente, minimizando los riesgos de infección o lesión asociados con la venopunción. Se instruye a los sujetos sobre los efectos secundarios de los agentes intervencionistas, que generalmente se espera que sean leves y autolimitados, como somnolencia, diarrea o sequedad de boca.