Каннабидиол для лечения диабетической периферической нейропатии: пилотное исследование (CBD-DPN1)

Исследование «Каннабидиол для лечения диабетической периферической нейропатии: пилотное исследование» (CBD-DPN1) представляет собой интервенционное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование, изучающее эффективность препаратов каннабидиола (CBD) в лечении боли, связанной с диабетической периферической нейропатией (ДПН). Это исследование проводится в рамках заявки на исследование нового лекарственного средства (IND), одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Научное обоснование и цели ДПН является широко распространенным и крайне дискомфортным осложнением диабета 2 типа (СД2), приводящим к хронической боли, онемению и значительной потере качества жизни. Современные методы лечения в основном обеспечивают симптоматическое облегчение, не останавливая прогрессирование заболевания. CBD — это непсихоактивный фитоканнабиноид, привлекающий внимание своим нейропротекторным действием и потенциальным терапевтическим эффектом против боли при ДПН. Механистически предполагается, что CBD уменьшает невропатическую и мышечно-скелетную боль, регулируя воспаление и окислительный стресс посредством антагонизма рецепторов CB1, агонизма рецепторов CB2 и модуляции ионных каналов TRPV1. Данные доклинических исследований также свидетельствуют о том, что CBD значительно улучшает поведенческие параметры ДПН у крысиных моделей диабета и положительно регулирует пути митохондриального гомеостаза (ось Nrf2-SIRT1) в шванновских клетках.

Общая цель — определить эффективность CBD и полноспектрального CBD, доставляемых в виде настойки, в лечении боли, связанной с ДПН. Как пилотное исследование, его основные цели носят методологический характер: оценить и усовершенствовать клинический протокол, оценить приверженность пациентов лечению и приемлемость препаратов CBD, проверить органолептическую приемлемость (могут ли участники отличить активное вещество от плацебо) и собрать первоначальные данные, необходимые для расчета мощности будущего крупномасштабного исследования.

Дизайн исследования и протокол лечения Исследование направлено на скрининг примерно 30 субъектов с целью включения минимум 12–20 взрослых с легкой или умеренной ДПН. Общая продолжительность участия для каждого участника составляет около 4 месяцев.

Перекрестный дизайн и ослепление: Участники рандомизированы в четыре последовательности лечения, что гарантирует, что каждый субъект получит как активную фазу лечения, так и фазу плацебо в течение двух последовательных 6-недельных периодов лечения (Фаза I и Фаза II). Этот дизайн обеспечивает, чтобы после включения 4, 8, 12, 16 или 20 участников было равномерное распределение субъектов по четырем комбинациям лечения. Исследование является двойным слепым, что означает, что ни субъект, ни клинические исследователи не будут знать назначение активного агента или плацебо в течение любой из фаз.

Интервенционные агенты и дозирование: Исследуемые продукты вводятся перорально в масле со среднецепочечными триглицеридами (MCT):

1. Настойка изолята CBD: чистый изолят каннабидиола в масле MCT. Формула представляет собой высококонцентрированный пероральный раствор CBD (100 мг/мл), предоставленный производителем Sunflora.
2. Настойка полноспектрального CBD (fsCBD): экстракт каннабидиола конопли в масле MCT, содержащий 85,75 мг CBD и примерно 13 мг других каннабиноидов (таких как CBG, CBN и CBC) на миллилитр, и менее 0,3% THC.
3. Плацебо: масло MCT, идентично сформулированное с натуральным клубничным ароматизатором, соответствующим активным агентам, что помогает поддерживать ослепление.

Доза активного агента (CBD или fsCBD) составляет 100 мг в день. Эта суточная доза разделена, требуя от субъектов принимать по 0,5 мл (50 мг) дважды в день во время еды (завтрак и ужин) для оптимизации абсорбции. Эта доза относительно низкая, составляя менее 2 мг/кг для большинства участников, что в несколько раз ниже доз, связанных со статистически значимыми побочными эффектами, наблюдаемыми в испытаниях эпилепсии (10–20 мг/кг).

Оценки и график Исследование включает визиты в клинику на 0-й день, 7-й день (начало Фазы I), 49-й день (конец Фазы I / начало Фазы II) и 91-й день (конец Фазы II), за которыми следует телефонное наблюдение на 105-й день.

• Объективное измерение нейропатии: Степень периферической нейропатии и прогрессирование заболевания отслеживаются с помощью безболезненного, валидированного, прикроватного теста нервной проводимости (NCT), выполняемого с помощью прибора DPNCheck™. Тестирование скорости нервной проводимости (NCV)/амплитуды сенсорного нервного потенциала действия (SNAP) проводится на исходном уровне (0-й день), в середине исследования (49-й день) и в конце исследования (91-й день). Краткий физический осмотр, включая тестирование гипестезии и аллодинии с помощью нейлоновой нити и кисточки, проводится во время визитов на исходном уровне и в конце фазы.
• Субъективные метрики: Для оценки симптомов ДПН, настроения и качества жизни используются несколько валидированных инструментов:
  • Боль: Анкета PainDetect (слегка модифицированная для количественной оценки изменений) для оценки аллодинии и гипералгезии.
  • Сон: Шкала сна MOS.
  • Настроение/тревога: Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS).
  • Качество жизни: Шкала качества жизни EQ-5D-5L.
  • Субъектов обучают заполнять эти анкеты на 7-й день под наблюдением, а затем заполнять их дома каждые две недели.
• Приверженность лечению: Приверженность объективно оценивается путем измерения объема оставшегося масла во флаконах, возвращенных субъектом в конце Фаз I (49-й день) и II (91-й день), и путем оценки полноты заполнения анкет. Субъекты также проходят опрос на заключительном визите относительно их восприятия активной фазы по сравнению с фазой плацебо.

Управление безопасностью и исключения из исследования Учитывая низкий ожидаемый профиль токсичности низкой дозы CBD, для этого пилотного исследования не требуется формальный Комитет по мониторингу безопасности данных (DSMB); надзор осуществляется главными исследователями (PI).

• Мониторинг функции печени: Поскольку CBD может взаимодействовать с ферментами цитохрома P450 (например, CYP3A4, CYP2C9), а высокие дозы были связаны с повышением уровня печеночных ферментов, функциональные пробы печени (АЛТ и АСТ) проверяются перед началом испытания (или анализируются текущие результаты) и снова в конце лечения (91-й день). Субъекты с тяжелым активным заболеванием печени исключаются, хотя пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) с лишь слегка повышенными ферментами (АЛТ или АСТ до верхней границы нормы) допускаются из-за высокой распространенности НАЖБП в целевой популяции СД2.
• Лекарственные взаимодействия (DDI): Пациенты, в настоящее время использующие лекарства, метаболизируемые ключевыми ферментами CYP450 (такие как Варфарин, Амиодарон, Циклоспорин и некоторые противосудорожные средства), исключаются для снижения риска DDI, поскольку CBD может снижать активность этих метаболизирующих ферментов.
• Критерии прекращения: Лечение будет немедленно прекращено для любого участника, у которого наблюдается ухудшение сердечно-сосудистых симптомов (например, гипотензия, тахикардия, синкопе, ухудшение гипертонии) или нейропсихиатрических симптомов (тревога, паранойя). Участники исключаются из исследования за несоблюдение протокола, появление новых критериев исключения (например, беременность) или любое нежелательное явление, достаточно серьезное, чтобы потребовать госпитализации и обоснованно связанное с лечением.

Прибор DPNCheck™ выполняет безболезненный тест нервной проводимости, который включает размещение электродов на коже и пропускание небольшого тока, минимизируя риски инфицирования или травм, связанных с венепункцией. Субъектов инструктируют о побочных эффектах интервенционных агентов, которые, как правило, ожидаются легкими и самоограничивающимися, такими как сонливость, диарея или сухость во рту.