Kannabidiol pro léčbu diabetické periferní neuropatie: Pilotní studie (CBD-DPN1)

Studie Cannabidiol pro léčbu diabetické periferní neuropatie: Pilotní studie (CBD-DPN1) je intervenční, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, křížová pilotní studie zkoumající účinnost formulací kanabidiolu (CBD) při léčbě bolesti spojené s diabetickou periferní neuropatií (DPN). Tato studie probíhá v rámci žádosti o nový zkoušený lék (IND) schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Vědecké zdůvodnění a cíle DPN je rozšířená a vysoce znepokojující komplikace diabetu 2. typu (T2D), vedoucí k chronické bolesti, necitlivosti a významné ztrátě kvality života. Současné léčby poskytují především symptomatickou úlevu bez zastavení progrese onemocnění. CBD je nepsychoaktivní fytokanabinoid, který přitahuje pozornost svým neuroprotektivním účinkem a potenciálním terapeutickým účinkem proti bolesti DPN. Mechanisticky se předpokládá, že CBD snižuje neuropatickou a muskuloskeletální bolest regulací zánětu a oxidačního stresu prostřednictvím antagonismu receptorů CB1, agonismu receptorů CB2 a modulace iontových kanálů TRPV1. Preklinická data dále naznačují, že CBD významně zlepšuje behaviorální parametry DPN u diabetických potkaních modelů a pozitivně reguluje dráhy mitochondriální homeostázy (osa Nrf2-SIRT1) v Schwannových buňkách.

Celkovým cílem je stanovit účinnost CBD a plnospektrálního CBD podávaného jako tinktura při léčbě bolesti spojené s DPN. Jako pilotní studie jsou primární cíle metodologické: vyhodnotit a upravit klinický protokol, posoudit pacientovu adherenci a přijatelnost CBD formulací, otestovat organoleptickou přijatelnost (zda účastníci dokážou rozlišit účinnou látku od placeba) a shromáždit počáteční data nezbytná pro odhad velikosti vzorku pro budoucí rozsáhlou studii.

Design studie a léčebný protokol Studie cílí na nábor přibližně 30 subjektů ke screeningu, s cílem zařadit minimálně 12 až 20 dospělých s mírnou až středně závažnou DPN. Celková doba trvání pro každého účastníka je přibližně 4 měsíce.

Křížový design a zaslepení: Účastníci jsou randomizováni do čtyř léčebných sekvencí, což zajišťuje, že každý subjekt obdrží jak aktivní léčebnou fázi, tak i placebovou fázi během dvou po sobě jdoucích 6týdenních léčebných období (Fáze I a Fáze II). Tento design zajišťuje, že po zařazení 4, 8, 12, 16 nebo 20 účastníků je rovnoměrné rozdělení subjektů napříč čtyřmi léčebnými kombinacemi. Studie je dvojitě zaslepená, což znamená, že ani subjekt, ani klinický vyšetřovatel nebudou znát přiřazení účinné látky nebo placeba během žádné z fází.

Intervenční látky a dávkování: Zkoumané produkty jsou podávány orálně v oleji se středně dlouhým řetězcem triglyceridů (MCT):

1. Tinktura s izolátem CBD: Čistý izolát kanabidiolu v MCT oleji. Formulace je vysokokoncentrovaný perorální roztok CBD (100 mg/ml) poskytovaný výrobcem Sunflora.
2. Tinktura s plnospektrálním CBD (fsCBD): Extrakt z konopí s kanabidiolem v MCT oleji, obsahující 85,75 mg CBD a přibližně 13 mg dalších kanabinoidů (jako CBG, CBN a CBC) na mililitr a méně než 0,3 % THC.
3. Placebo: MCT olej formulovaný identicky s přírodním jahodovým aroma, aby odpovídal aktivním látkám, což pomáhá udržet zaslepení.

Dávka účinné látky (CBD nebo fsCBD) je 100 mg denně. Tato denní dávka je rozdělena, vyžaduje od subjektů užívání 0,5 ml (50 mg) dvakrát denně s jídlem (snídaně a večeře) pro optimalizaci absorpce. Tato dávka je relativně nízká, méně než 2 mg/kg pro většinu účastníků, což je několikrát nižší než dávky spojené se statisticky významnými nežádoucími účinky pozorovanými ve studiích epilepsie (10-20 mg/kg).

Vyšetření a harmonogram Studie zahrnuje návštěvy kliniky v den 0, den 7 (začátek fáze I), den 49 (konec fáze I / začátek fáze II) a den 91 (konec fáze II), následované telefonickým sledováním v den 105.

• Objektivní měření neuropatie: Stupeň periferní neuropatie a progrese onemocnění je sledován pomocí bezjehlového, validovaného, point-of-care testu nervového vedení (NCT) provedeného přístrojem DPNCheck™. Testování rychlosti nervového vedení (NCV)/amplitudy SNAP je prováděno na začátku (den 0), v polovině studie (den 49) a na konci studie (den 91). Stručné fyzikální vyšetření, včetně testování hypoestezie a alodynie pomocí nylonového vlákna a štětečku, je provedeno při návštěvách na začátku a na konci fáze.

• Subjektivní metriky: Pro hodnocení příznaků DPN, nálady a kvality života je použito více validovaných nástrojů:

  • Bolest: Dotazník PainDetect (mírně upravený pro kvantifikaci změn) k posouzení alodynie a hyperalgezie.
  • Spánek: MOS Sleep Scale.
  • Nálada/úzkost: Škála úzkosti a deprese v nemocnici (HADS).
  • Kvalita života: Škála kvality života EQ-5D-5L.
  • Účastníci jsou zaškoleni k vyplnění těchto dotazníků v den 7 pod dohledem a následně je vyplňují doma každé dva týdny.
• Adherence: Adherence je objektivně hodnocena měřením objemu zbylého oleje ve vialách vrácených účastníkem na konci fází I (den 49) a II (den 91) a bodováním úplnosti dotazníků. Účastníci jsou také na závěrečné návštěvě dotazováni ohledně jejich vnímání aktivní versus placebové fáze.

Řízení bezpečnosti a ukončení účasti Vzhledem k nízkému očekávanému toxikologickému profilu nízké dávky CBD není pro tuto pilotní studii zřízen formální Výbor pro dohled nad bezpečností dat (DSMB); dohled je úzce řízen hlavními vyšetřovateli (PI).

• Monitorování funkce jater: Protože CBD může interagovat s enzymy cytochromu P450 (např. CYP3A4, CYP2C9) a vysoké dávky byly spojeny se zvýšením jaterních enzymů, jsou testy jaterních funkcí (ALT a AST) provedeny před začátkem studie (nebo jsou přezkoumány aktuální výsledky) a znovu na konci léčby (den 91). Účastníci se závažným aktivním onemocněním jater jsou vyloučeni, ačkoli ti s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) s pouze mírně zvýšenými enzymy (ALT nebo AST nad horní hranicí normy) jsou povoleni kvůli vysoké prevalenci NAFLD v cílové populaci T2D.
• Interakce lék-lék (DDI): Pacienti aktuálně užívající léky metabolizované klíčovými CYP450 enzymy (jako Warfarin, Amiodaron, Cyklosporin a některá antikonvulziva) jsou vyloučeni, aby se zmírnilo riziko DDI, protože CBD může snižovat aktivitu těchto metabolizujících enzymů.
• Kritéria pro ukončení: Léčba bude okamžitě ukončena pro jakéhokoli účastníka vykazujícího zhoršující se kardiovaskulární příznaky (např. hypotenze, tachykardie, synkopa, zhoršující se hypertenze) nebo neuropsychiatrické příznaky (úzkost, paranoia). Účastníci jsou staženi pro neadherenci, nová vylučovací kritéria (jako těhotenství) nebo jakoukoli nežádoucí příhodu dostatečně závažnou k vyžadování hospitalizace a přiměřeně připisovanou léčbě.

Přístroj DPNCheck™ provádí bezjehlový test nervového vedení, který zahrnuje umístění elektrod na kůži a průběh malého proudu, minimalizující rizika infekce nebo poranění spojená s venepunkcí. Účastníci jsou poučeni o vedlejších účincích intervenčních látek, které jsou obecně očekávány jako mírné a samovolně odeznívající, jako ospalost, průjem nebo sucho v ústech.