Cannabidiol för behandling av diabetisk perifer neuropati: Pilotstudie (CBD-DPN1)

Studien Cannabidiol för behandling av diabetisk perifer neuropati: Pilotstudie (CBD-DPN1) är en interventionsstudie, dubbelblind, placebokontrollerad, korsningspilotstudie som undersöker effektiviteten av cannabidiol (CBD)-formuleringar vid behandling av smärta förknippad med diabetisk perifer neuropati (DPN). Denna studie genomförs under en ansökan om undersökningsläkemedel (IND) som godkänts av U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Vetenskaplig motivering och mål DPN är en utbredd och mycket plågsam komplikation av typ 2-diabetes (T2D), vilket leder till kronisk smärta, domningar och betydande förlust av livskvalitet. Nuvarande behandlingar erbjuder främst symtomlindring utan att stoppa sjukdomsutvecklingen. CBD är en icke-psykoaktiv fytokannabinoid som väcker uppmärksamhet för sin neuroprotektiva verkan och potentiella terapeutiska effekt mot DPN-smärta. Mekanismmässigt antas CBD minska neuropatisk och muskuloskeletal smärta genom att reglera inflammation och oxidativ stress via antagonism av CB1-receptorer, agonism av CB2-receptorer och modulering av TRPV1-jonkanaler. Prekliniska data tyder vidare på att CBD signifikant förbättrar beteendemässiga DPN-parametrar i diabetiska råttmodeller och positivt reglerar mitokondriell homeostasvägar (Nrf2-SIRT1-axeln) i Schwann-celler.

Det övergripande målet är att fastställa effektiviteten av CBD och Full-spectrum CBD som administreras som en tinktur vid behandling av DPN-förknippad smärta. Som en pilotstudie är de primära målen metodologiska: att utvärdera och förfina det kliniska protokollet, bedöma patientens efterlevnad och acceptans av CBD-formuleringarna, testa organoleptisk acceptans (om deltagarna kan skilja aktivt ämne från placebo) och samla initial data som behövs för styrkestorleksberäkningar för en framtida storskalig studie.

Studiedesign och behandlingsprotokoll Studien syftar till att rekrytera cirka 30 försökspersoner för screening, med ett mål att inkludera minst 12 till 20 vuxna med mild till måttlig DPN. Den totala varaktigheten för varje deltagare är cirka 4 månader.

Korsningsdesign och blindning: Deltagarna randomiseras till fyra behandlingssekvenser, vilket säkerställer att varje försöksperson får både en aktiv behandlingsfas och en placebofas under de två på varandra följande 6-veckors behandlingsperioderna (Fas I och Fas II). Denna design säkerställer att efter inkludering av 4, 8, 12, 16 eller 20 deltagare finns en lika fördelning av försökspersoner över de fyra behandlingskombinationerna. Studien är dubbelblind, vilket innebär att varken försökspersonen eller de kliniska forskarna kommer att veta tilldelningen av aktivt ämne eller placebo under någon fas.

Interventionsmedel och dosering: De undersökta produkterna administreras oralt i Medium-Chain Triglyceride (MCT)-olja:

1. CBD-isolat tinktur: Rent Cannabidiol-isolat i MCT-olja. Formuleringen är en högkoncentrations oral lösning av CBD (100 mg/ml), tillhandahållen av tillverkaren Sunflora.
2. Full-spectrum CBD (fsCBD) tinktur: Cannabidiol-hampextrakt i MCT-olja, innehållande 85,75 mg CBD och cirka 13 mg andra cannabinoider (som CBG, CBN och CBC) per milliliter, och mindre än 0,3% THC.
3. Placebo: MCT-olja formulerad identiskt med naturlig jordgubbssmak för att matcha de aktiva ämnena, vilket hjälper till att upprätthålla blindningen.

Dosen av det aktiva ämnet (CBD eller fsCBD) är 100 mg dagligen. Denna dagliga dos delas upp, vilket kräver att försökspersonerna tar 0,5 ml (50 mg) två gånger dagligen med en måltid (frukost och kvällsmat) för att optimera absorptionen. Denna dos är relativt låg, mindre än 2 mg/kg för de flesta deltagare, vilket är flera gånger lägre än doser förknippade med statistiskt signifikanta biverkningar observerade i epilepsistudier (10-20 mg/kg).

Bedömningar och schemaöversikt Studien innefattar klinikbesök vid dag 0, dag 7 (start av Fas I), dag 49 (slut av Fas I/start av Fas II) och dag 91 (slut av Fas II), följt av en telefonuppföljning vid dag 105.

• Objektiv neuropatimätning: Graden av perifer neuropati och sjukdomsutvecklingen övervakas med ett nållöst, validerat, point-of-care nervledningstest (NCT) utfört med DPNCheck™-instrumentet. NCV/SNAP-amplitudtestning utförs vid baslinje (dag 0), mitt i studien (dag 49) och vid studiens slut (dag 91). En kort fysisk undersökning, inklusive testning för hypoestesi och allodyni med en nylonfilament och en borste, utförs vid baslinje- och fasavslutningsbesöken.

• Subjektiva mått: Flera validerade instrument används för att bedöma DPN-symptom, humör och livskvalitet:

  • Smärta: PainDetect-frågeformulär (lätt modifierat för att kvantifiera förändringar) för att bedöma allodyni och hyperalgesi.
  • Sömn: MOS Sleep Scale.
  • Humör/ångest: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
  • Livskvalitet: EQ-5D-5L Quality of Life Scale.
  • Försökspersonerna utbildas att fylla i dessa frågeformulär vid dag 7 under övervakning och därefter fylla i dem hemma varannan vecka.
• Efterlevnad: Efterlevnad bedöms objektivt genom att mäta den återstående volymen olja i flaskorna som försökspersonen lämnar tillbaka i slutet av Fas I (dag 49) och II (dag 91), och genom att poängsätta fullständigheten av frågeformulären. Försökspersonerna debriefas också vid det sista besöket angående deras uppfattning av de aktiva vs. placebofaserna.

Säkerhetshantering och utträden Med tanke på den låga förväntade toxicitetsprofilen för den låga CBD-dosen krävs inte en formell Data Safety Monitoring Board (DSMB) för denna pilotstudie; tillsyn hanteras nära av huvudforskarna (PIs).

• Leverfunktionsövervakning: Eftersom CBD kan interagera med cytochrom P450-enzymer (t.ex. CYP3A4, CYP2C9) och höga doser har kopplats till förhöjda leverenzymvärden, kontrolleras leverfunktionstester (ALT och AST) före studiens start (eller aktuella resultat granskas) och igen i slutet av behandlingen (dag 91). Försökspersoner med svår aktiv leversjukdom exkluderas, även om de med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) med endast lätt förhöjda enzymvärden (ALT eller AST ≤ ULN) tillåts på grund av den höga prevalensen av NAFLD i den målgrupp T2D-befolkningen.
• Läkemedelsinteraktioner (DDIs): Patienter som för närvarande använder läkemedel som metaboliseras av nyckel-CYP450-enzymer (som Warfarin, Amiodaron, Cyklosporin och vissa antikonvulsiva) exkluderas för att minska risken för DDIs, eftersom CBD kan minska aktiviteten hos dessa metaboliserande enzymer.
• Avbrottskriterier: Behandlingen kommer omedelbart att avbrytas för varje deltagare som uppvisar försämrade kardiovaskulära symptom (t.ex. hypotoni, takykardi, syncope, försämrad hypertoni) eller neuropsykiatriska symptom (ångest, paranoia). Deltagare dras tillbaka för bristande efterlevnad, nya exklusionskriterier (som graviditet) eller någon biverkning som är tillräckligt allvarlig för att kräva sjukhusvård och rimligen tillskrivs behandlingen.

DPNCheck™-instrumentet utför ett nållöst nervledningstest, vilket innebär att elektroder placeras på huden och en liten ström appliceras, vilket minimerar risker för infektion eller skada förknippad med venpunktion. Försökspersonerna instrueras om biverkningar av interventionsmedlen, vilka generellt förväntas vara milda och självbegränsande, såsom sömnighet, diarré eller torr mun.