Cannabidiol para o Tratamento da Neuropatia Periférica Diabética: Estudo Piloto (CBD-DPN1)

O estudo piloto Cannabidiol para o Tratamento da Neuropatia Periférica Diabética (CBD-DPN1) é um estudo piloto intervencionista, duplamente cego, controlado por placebo e de cruzamento, que investiga a eficácia de formulações de canabidiol (CBD) no tratamento da dor associada à neuropatia periférica diabética (NPD). Este estudo opera sob uma aplicação de Novo Medicamento de Investigação (IND) aprovada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA).

Fundamentação Científica e Objetivos A NPD é uma complicação generalizada e altamente angustiante da Diabetes Tipo 2 (DT2), levando a dor crónica, dormência e uma perda significativa da qualidade de vida. Os tratamentos atuais oferecem principalmente alívio sintomático sem interromper a progressão da doença. O CBD é um fitocanabinóide não psicoativo que tem atraído atenção pela sua ação neuroprotetora e potencial efeito terapêutico contra a dor da NPD. Mecanicamente, hipotetiza-se que o CBD reduz a dor neuropática e musculoesquelética regulando a inflamação e o stress oxidativo através do antagonismo dos recetores CB1, do agonismo dos recetores CB2 e da modulação dos canais iónicos TRPV1. Dados pré-clínicos sugerem ainda que o CBD melhora significativamente os parâmetros comportamentais da NPD em modelos de ratos diabéticos e regula positivamente as vias de homeostase mitocondrial (eixo Nrf2-SIRT1) nas células de Schwann.

O objetivo geral é determinar a eficácia do CBD e do CBD de espectro completo administrados como tintura no tratamento da dor associada à NPD. Como estudo piloto, os objetivos primários são metodológicos: avaliar e aperfeiçoar o protocolo clínico, avaliar a adesão do paciente e a aceitabilidade das formulações de CBD, testar a aceitabilidade organolética (se os participantes conseguem distinguir o agente ativo do placebo) e recolher dados iniciais necessários para estimativas de tamanho amostral para um futuro estudo de grande escala.

Desenho do Estudo e Protocolo de Tratamento O estudo visa o recrutamento de aproximadamente 30 sujeitos para rastreio, com o objetivo de inscrever um mínimo de 12 a 20 adultos com NPD ligeira a moderada. A duração total para cada participante é de cerca de 4 meses.

Desenho de Cruzamento e Cegamento: Os participantes são aleatorizados em quatro sequências de tratamento, garantindo que cada sujeito recebe tanto uma fase de tratamento ativo como uma fase de placebo ao longo dos dois períodos de tratamento sequenciais de 6 semanas (Fase I e Fase II). Este desenho garante que, após a inscrição de 4, 8, 12, 16 ou 20 participantes, há uma distribuição igual de sujeitos pelas quatro combinações de tratamento. O estudo é duplamente cego, o que significa que nem o sujeito nem os investigadores clínicos saberão a atribuição do agente ativo ou do placebo durante qualquer fase.

Agentes Intervencionistas e Dosagem: Os produtos de investigação são administrados por via oral em óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT):

1. Tintura de Isolado de CBD: Isolado puro de Canabidiol em óleo MCT. A formulação é uma solução oral de alta concentração de CBD (100 mg/mL), fornecida pelo fabricante Sunflora.
2. Tintura de CBD de Espectro Completo (fsCBD): Extrato de cânhamo de canabidiol em óleo MCT, contendo 85,75 mg de CBD e aproximadamente 13 mg de outros canabinóides (como CBG, CBN e CBC) por mililitro, e menos de 0,3% de THC.
3. Placebo: Óleo MCT formulado de forma idêntica com aromatizante natural de morango para corresponder aos agentes ativos, ajudando a manter o cegamento.

A dose do agente ativo (CBD ou fsCBD) é de 100 mg diários. Esta dose diária é dividida, exigindo que os sujeitos tomem 0,5 ml (50 mg) duas vezes por dia com uma refeição (pequeno-almoço e jantar) para otimizar a absorção. Esta dose é relativamente baixa, sendo inferior a 2 mg/kg para a maioria dos participantes, o que é várias vezes inferior às doses associadas a efeitos adversos estatisticamente significativos observados em ensaios de epilepsia (10-20 mg/kg).

Avaliações e Cronograma O estudo envolve visitas clínicas no Dia 0, Dia 7 (Início da Fase I), Dia 49 (Fim da Fase I/Início da Fase II) e Dia 91 (Fim da Fase II), seguido de um acompanhamento telefónico no Dia 105.

• Medição Objetiva da Neuropatia: O grau de neuropatia periférica e a progressão da doença são monitorizados usando um Teste de Condução Nervosa (NCT) validado, sem agulha, realizado no ponto de atendimento com o instrumento DPNCheck™. O teste de amplitude NCV/SNAP é realizado na linha de base (Dia 0), a meio do estudo (Dia 49) e no final do estudo (Dia 91). Um breve exame físico, incluindo teste de hipoestesia e alodinia usando um filamento de náilon e uma escova, é realizado nas visitas de linha de base e final de fase.

• Métricas Subjetivas: Múltiplos instrumentos validados são usados para avaliar os sintomas da NPD, o humor e a qualidade de vida:

  • Dor: Questionário PainDetect (ligeiramente modificado para quantificar mudanças) para avaliar alodinia e hiperalgesia.
  • Sono: Escala de Sono MOS.
  • Humor/Ansiedade: Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS).
  • Qualidade de Vida: Escala de Qualidade de Vida EQ-5D-5L.
  • Os sujeitos são treinados para completar estes questionários no Dia 7 sob supervisão e subsequentemente completá-los em casa a cada duas semanas.
• Aderência: A aderência é avaliada objetivamente medindo o volume de óleo restante nos frascos devolvidos pelo sujeito no final das Fases I (Dia 49) e II (Dia 91), e através da pontuação da completude dos questionários. Os sujeitos também são questionados na visita final sobre a sua perceção das fases ativa versus placebo.

Gestão de Segurança e Desistências Dado o baixo perfil de toxicidade antecipado da baixa dose de CBD, um Comité de Monitorização de Segurança de Dados (DSMB) formal não é justificado para este estudo piloto; a supervisão é gerida de perto pelos Investigadores Principais (IPs).

• Monitorização da Função Hepática: Como o CBD pode interagir com as enzimas do citocromo P450 (por exemplo, CYP3A4, CYP2C9) e doses elevadas têm sido associadas a elevações das enzimas hepáticas, os testes de função hepática (ALT e AST) são verificados antes do início do ensaio (ou os resultados atuais revistos) e novamente no final do tratamento (Dia 91). Sujeitos com doença hepática ativa grave são excluídos, embora aqueles com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) com apenas enzimas ligeiramente elevadas (ALT ou AST até o limite superior normal) sejam permitidos devido à alta prevalência de DHGNA na população-alvo com DT2.
• Interações Medicamentosas (DDIs): Pacientes que atualmente usam medicamentos metabolizados por enzimas-chave CYP450 (como Varfarina, Amiodarona, Ciclosporina e certos anticonvulsivantes) são excluídos para mitigar o risco de DDIs, uma vez que o CBD pode reduzir a atividade dessas enzimas metabolizadoras.
• Critérios de Interrupção: O tratamento será imediatamente descontinuado para qualquer participante que exiba agravamento de sintomas cardiovasculares (por exemplo, hipotensão, taquicardia, síncope, agravamento da hipertensão) ou sintomas neuropsiquiátricos (ansiedade, paranóia). Os participantes são retirados por não adesão, novos critérios de exclusão (como gravidez) ou qualquer evento adverso grave o suficiente para exigir hospitalização e razoavelmente atribuído ao tratamento.

O instrumento DPNCheck™ realiza um teste de condução nervosa sem agulha, que envolve colocar elétrodos na pele e passar uma pequena corrente, minimizando os riscos de infeção ou lesão associados à venopunção. Os sujeitos são instruídos sobre os efeitos secundários dos agentes intervencionistas, que geralmente se espera que sejam ligeiros e autolimitados, como sonolência, diarreia ou boca seca.