Cannabidiol til behandling af diabetisk perifer neuropati: Pilotstudie (CBD-DPN1)

Cannabidiol til behandling af diabetisk perifer neuropati: Pilotstudie (CBD-DPN1) er et interventions-, dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-pilotstudie, der undersøger effekten af cannabidiol (CBD)-formuleringer i behandlingen af smerter forbundet med diabetisk perifer neuropati (DPN). Dette studie opererer under en Investigational New Drug (IND)-ansøgning godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Videnskabelig begrundelse og mål DPN er en udbredt og meget generende komplikation ved Type 2 Diabetes (T2D), der fører til kroniske smerter, følelsesløshed og et betydeligt tab af livskvalitet. Nuværende behandlinger tilbyder primært symptomatisk lindring uden at standse sygdomsforløbet. CBD er en ikke-psykotrop fytocannabinoid, der tiltrakker opmærksomhed for sin neurobeskyttende virkning og potentielle terapeutiske effekt mod DPN-smerter. Mekanistisk formodes CBD at reducere neuropatiske og muskuloskeletale smerter ved at regulere inflammation og oxidativ stress gennem antagonisme af CB1-receptorer, agonisme af CB2-receptorer og modulation af TRPV1-ionkanaler. Prekliniske data tyder yderligere på, at CBD signifikant forbedrer adfærdsmæssige DPN-parametre i diabetiske rotte-modeller og positivt regulerer mitochondriel homeostaseveje (Nrf2-SIRT1-aksen) i Schwann-celler.

Det overordnede mål er at fastslå effekten af CBD og fuldspektrum CBD leveret som en tinktur i behandlingen af DPN-forbundne smerter. Som et pilotstudie er de primære mål metodologiske: at evaluere og forfine den kliniske protokol, vurdere patienternes compliance og accept af CBD-formuleringerne, teste organoleptisk acceptabilitet (om deltagerne kan skelne aktivt middel fra placebo) og indsamle indledende data nødvendige for styrkeberegninger til et fremtidigt storskala studie.

Studiedesign og behandlingsprotokol Studiet sigter mod at rekruttere omkring 30 forsøgspersoner til screening, med et mål om at inkludere mindst 12 til 20 voksne med mild til moderat DPN. Den samlede varighed for hver deltager er omkring 4 måneder.

Crossover-design og blinding: Deltagerne randomiseres til fire behandlingssekvenser, hvilket sikrer, at hvert individ modtager både en aktiv behandlingsfase og en placebofase gennem de to sekventielle 6-ugers behandlingsperioder (Fase I og Fase II). Dette design sikrer, at efter inklusion af 4, 8, 12, 16 eller 20 deltagere, er der en ligelig fordeling af forsøgspersoner på tværs af de fire behandlingskombinationer. Studiet er dobbeltblindt, hvilket betyder, at hverken forsøgspersonen eller de kliniske undersøgere vil kende tildelingen af aktivt middel eller placebo under nogen af faserne.

Interventionsmidler og dosering: De undersøgelsesmæssige produkter administreres oralt i Medium-Chain Triglyceride (MCT) olie:

1. CBD Isolat Tinktur: Rent Cannabidiol-isolat i MCT-olie. Formuleringen er en højkoncentreret oral opløsning af CBD (100 mg/ml), leveret af producenten Sunflora.
2. Fuldspektrum CBD (fsCBD) Tinktur: Cannabidiol-hampeekstrakt i MCT-olie, indeholdende 85,75 mg CBD og omkring 13 mg andre cannabinoider (som CBG, CBN og CBC) pr. milliliter, og mindre end 0,3% THC.
3. Placebo: MCT-olie formuleret identisk med naturlig jordbærsmag for at matche de aktive midler, hvilket hjælper med at opretholde blindingen.

Doseringen af det aktive middel (CBD eller fsCBD) er 100 mg dagligt. Denne daglige dosis deles, hvilket kræver, at forsøgspersonerne tager 0,5 ml (50 mg) to gange dagligt med et måltid (morgenmad og aftensmad) for at optimere absorptionen. Denne dosis er relativt lav, idet den er mindre end 2 mg/kg for de fleste deltagere, hvilket er flere gange lavere end doser forbundet med statistisk signifikante bivirkninger observeret i epilepsistudier (10-20 mg/kg).

Vurderinger og tidsplanoversigt Studiet involverer klinikbesøg på Dag 0, Dag 7 (Start af Fase I), Dag 49 (Slut af Fase I/Start af Fase II) og Dag 91 (Slut af Fase II), efterfulgt af en telefonopfølgning på Dag 105.

• Objektiv neuropatimåling: Graden af perifer neuropati og sygdommens progression overvåges ved hjælp af en nålefri, valideret, point-of-care Nerve Conduction Test (NCT) udført med DPNCheck™-instrumentet. NCV/SNAP-amplitudemåling udføres ved baseline (Dag 0), midt i studiet (Dag 49) og ved studiet afslutning (Dag 91). En kort fysisk undersøgelse, inklusive test for hypoæstesi og allodyni ved hjælp af en nylonfilament og en børste, udføres ved baseline- og slutningsbesøg for hver fase.
• Subjektive mål: Flere validerede instrumenter bruges til at vurdere DPN-symptomer, humør og livskvalitet:
  • Smerter: PainDetect-spørgeskema (let modificeret til at kvantificere ændringer) for at vurdere allodyni og hyperalgesi.
  • Søvn: MOS Sleep Scale.
  • Humør/angst: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).
  • Livskvalitet: EQ-5D-5L Quality of Life Scale.
  • Forsøgspersonerne trænes i at udfylde disse spørgeskemaer på Dag 7 under vejledning og udfylder dem derefter hjemme hver fjortende dag.
• Compliance: Compliance vurderes objektivt ved at måle volumen af tilbageværende olie i flaskerne, som forsøgspersonen returnerer ved afslutningen af Fase I (Dag 49) og II (Dag 91), og ved at score fuldstændigheden af spørgeskemaerne. Forsøgspersonerne debriefes også ved det sidste besøg vedrørende deres opfattelse af de aktive vs. placebo-faser.

Sikkerhedshåndtering og udtrækninger Givet den lave forventede toksicitetsprofil for den lave CBD-dosis, er et formelt Data Safety Monitoring Board (DSMB) ikke berettiget for dette pilotstudie; tilsyn håndteres tæt af de primære undersøgere (PIs).

• Leverfunktionsmonitorering: Fordi CBD kan interagere med cytochrom P450-enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2C9) og høje doser er blevet forbundet med forhøjede leverenzymer, kontrolleres leverfunktionstest (ALT og AST) før studiestart (eller nuværende resultater gennemgås) og igen ved behandlingens afslutning (Dag 91). Forsøgspersoner med alvorlig aktiv leversygdom udelukkes, selvom dem med Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) med kun let forhøjede enzymer (ALT eller AST ≤ ULN) tillades på grund af den høje prævalens af NAFLD i den målrettede T2D-population.
• Lægemiddel-lægemiddel-interaktioner (DDI'er): Patienter, der i øjeblikket bruger lægemidler metaboliseret af centrale CYP450-enzymer (som Warfarin, Amiodaron, Cyclosporin og visse antikonvulsiva), udelukkes for at mindske risikoen for DDI'er, da CBD kan reducere aktiviteten af disse metaboliserende enzymer.
• Stopkriterier: Behandlingen vil blive straks afbrudt for enhver deltager, der udviser forværrede kardiovaskulære symptomer (f.eks. hypotension, takykardi, synkope, forværret hypertension) eller neuropsykiatriske symptomer (angst, paranoia). Deltagere trækkes ud for non-compliance, nye eksklusionskriterier (som graviditet) eller enhver bivirkning, der er alvorlig nok til at kræve indlæggelse og rimeligt tilskrives behandlingen.

DPNCheck™-instrumentet udfører en nålefri nervekonduktionstest, som involverer placering af elektroder på huden og afsendelse af en lille strøm, hvilket minimerer risikoen for infektion eller skade forbundet med venepunktur. Forsøgspersonerne instrueres i bivirkningerne af interventionsmidlerne, som generelt forventes at være milde og selvbegrænsende, såsom døsighed, diarré eller mundtørhed.