SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) dans le cancer gastrique avancé après échec de l'immunothérapie en première ligne (SHR-2554)

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans, homme ou femme.
2. Diagnostic confirmé histologiquement ou pathologiquement d'adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne.
3. Progression de la maladie sous ou intolérance à un schéma thérapeutique antérieur contenant un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI).
4. Expression HER2 négative.
5. Disposition à fournir des échantillons de tissu tumoral antérieurs à la première thérapie systémique pour analyse des biomarqueurs (ex : PD-L1). Les biopsies fraîchement obtenues sont préférées ; si indisponibles, des blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) archivés ou 5 à 8 lames d'une épaisseur de 3-5 μm sont acceptables.
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
7. État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

9. Fonction organique et médullaire adéquate, définie comme :

   1. Hémoglobine ≥ 90 g/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours) ;
   2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;
   3. Numération plaquettaire ≥ 90 × 10^9/L ;
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ;
   5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN ; pour les patients avec métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × ULN ;
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN ;
   7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; intervalle QTc < 450 ms pour les hommes et < 470 ms pour les femmes.
10. Pour les patients sans anticoagulation thérapeutique : Rapport International Normalisé (INR) ≤ 1,5 et Temps de Céphaline Activé (TCA) ≤ 1,5 × ULN. Les patients recevant des anticoagulants à pleine dose ou parentéraux sont éligibles si la dose est stable depuis au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude et que les paramètres de coagulation sont dans la plage thérapeutique.
11. Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours avant l'inclusion, et accord d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Pour les patients masculins : stérilisation chirurgicale ou accord d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose.
12. Récupération des toxicités des traitements antérieurs à ≤ Grade 1 (selon NCI CTCAE). Pour les chirurgies antérieures, la plaie doit être complètement cicatrisée.
13. Participation volontaire, fourniture d'un consentement éclairé signé, bonne compliance attendue, et capacité à respecter les exigences du protocole de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Perforation gastro-intestinale et/ou fistule dans les 6 mois avant le traitement, ou saignement gastro-intestinal actif dans les 3 mois.
2. Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant un drainage répété.
3. Antécédents connus d'allergie à tout composant des médicaments expérimentaux ou de leurs excipients.

4. Traitements antérieurs comme suit :

   1. Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude, ou dans les 5 demi-vies de l'agent expérimental précédent (selon la plus longue durée).
   2. Inclusion simultanée dans une autre étude clinique interventionnelle. (Les études d'observation ou les phases de suivi d'études interventionnelles sont autorisées).
   3. Toute thérapie antitumorale (y compris radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, biothérapie ou embolisation tumorale) dans les 2 semaines avant la première dose du médicament de l'étude.
   4. Nécessité de corticostéroïdes systémiques (>10 mg équivalent prednisone quotidien) dans les 2 semaines avant la première dose. L'utilisation de corticostéroïdes pour prémédication avec certains schémas de chimiothérapie, stéroïdes inhalés ou topiques, et traitement de remplacement surrénalien à des doses ≤10 mg/jour équivalent prednisone est autorisée. Les autres cas nécessitent une discussion avec l'investigateur.
   5. Administration antérieure d'un vaccin antitumoral ou d'un vaccin vivant dans les 4 semaines avant la première dose.
   6. Chirurgie majeure ou traumatisme significatif dans les 4 semaines avant la première dose.
5. Antécédents de métastases leptoméningées, ou preuve actuelle de métastases leptoméningées ou de métastases cérébrales actives. (Les patients avec des métastases cérébrales stables, traitées, peuvent être discutés pour éligibilité).
6. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 dernières années. Exceptions : vitiligo, asthme/atopie infantile résolu, hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, ou diabète de type I stable sous insuline.
7. Antécédents d'immunodéficience, y compris test VIH positif, autres troubles d'immunodéficience acquis/congénitaux, antécédents de transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique, ou hépatite active.
8. Maladies cardiovasculaires mal contrôlées, y compris mais sans s'y limiter : (1) Insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure ; (2) Angine instable ; (3) Infarctus du myocarde dans l'année écoulée ; (4) Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative sans contrôle médical efficace.
9. Infection sévère dans les 4 semaines avant la première dose. Inflammation pulmonaire active sur l'imagerie de base, ou signes/symptômes d'infection active dans les 2 semaines avant la première dose.
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
11. Infection tuberculeuse active basée sur l'histoire/les résultats de la tomodensitométrie, ou antécédents de TB active dans l'année avant l'inclusion, ou TB active antérieure il y a plus d'un an sans traitement approprié.
12. Diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans avant la première dose. Exceptions : les malignités à faible risque de métastase/décès.
13. Grossesse ou allaitement.
14. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme pouvant compromettre la sécurité du patient ou la compliance à l'étude. -