SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) w zaawansowanym raku żołądka po niepowodzeniu immunoterapii pierwszoliniowej (SHR-2554)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat, mężczyzna lub kobieta.
2. Histologicznie lub patologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
3. Postęp choroby podczas lub nietolerancja wcześniejszego schematu leczenia zawierającego inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego (ICI).
4. Ekspresja HER2 ujemna.
5. Gotowość do dostarczenia próbek tkanki guza sprzed pierwszej terapii systemowej do analizy biomarkerów (np. PD-L1).
   Preferowane są świeżo pobrane biopsje; jeśli niedostępne, dopuszczalne są zarchiwizowane bloki tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) lub 5-8 szkiełek o grubości 3-5 µm.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1.
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Przewidywany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.

9. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

   1. Hemoglobina ≥ 90 g/L (bez przetoczeń krwi w ciągu 14 dni);
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   3. Liczba płytek krwi ≥ 90 × 10^9/L;
   4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN);
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × ULN;
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN;
   7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; odstęp QTc < 450 ms dla mężczyzn i < 470 ms dla kobiet.
10. Dla pacjentów nieprzyjmujących leczenia przeciwzakrzepowego: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
    Pacjenci otrzymujący pełne dawki lub leki przeciwzakrzepowe parenteralnie są kwalifikowani pod warunkiem, że dawka była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania, a odpowiednie parametry krzepnięcia mieszczą się w zakresie terapeutycznym.
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed włączeniem oraz zgoda na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego.
    Dla pacjentów płci męskiej: sterylizacja chirurgiczna lub zgoda na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce.
12. Ustąpienie toksyczności poprzednich terapii do stopnia ≤ 1 (wg NCI CTCAE).
    W przypadku wcześniejszych zabiegów chirurgicznych rana musi być całkowicie wygojona.
13. Dobrowolny udział, dostarczenie podpisanego świadomej zgody, oczekiwana dobra współpraca oraz zdolność do przestrzegania wymagań protokołu badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy.
2. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych drenaży.
3. Znana historia alergii na jakikolwiek składnik leków badanych lub ich substancje pomocnicze.

4. Wcześniejsze leczenia jak poniżej:

   1. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania poprzedniego leku badanego (co jest dłuższe).
   2. Równoczesne uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.
      (Dopuszczalne są badania obserwacyjne lub fazy obserwacyjne badań interwencyjnych).
   3. Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (w tym radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia endokrynna, terapia celowana, bioterapia lub embolizacja guza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
   4. Konieczność stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg ekwiwalentu prednizonu dziennie) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
      Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów do premedykacji w niektórych schematach chemioterapii, steroidów wziewnych lub miejscowych oraz terapii zastępczej nadnerczy w dawkach ≤10 mg/dzień ekwiwalentu prednizonu.
      Inne przypadki wymagają omówienia z Badaczem.
   5. Wcześniejsze podanie szczepionki przeciwnowotworowej lub żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
   6. Duży zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Historia przerzutów do opon miękkich lub obecne dowody przerzutów do opon miękkich lub czynnych przerzutów do mózgu.
   (Pacjenci ze stabilnymi, leczonymi przerzutami do mózgu mogą być omówieni pod kątem kwalifikacji).
6. Czynna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat.
   Wyłączenia obejmują bielactwo, ustąpioną astmę dziecięcą/atopię, stabilną niedoczynność tarczycy na terapii zastępczej hormonami lub cukrzycę typu 1 stabilną na schemacie insulinowym.
7. Historia niedoboru odporności, w tym dodatni test na HIV, inne nabyte/wrodzone zaburzenia niedoboru odporności, historia przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub czynne zapalenie wątroby.
8. Słabo kontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym ale nie ograniczając się do: (1) Niewydolność serca w klasie NYHA II lub wyższej; (2) Niestabilna dławica piersiowa; (3) Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku; (4) Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa bez skutecznej kontroli medycznej.
9. Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
   Czynne zapalenie płuc w obrazowaniu wyjściowym lub objawy/objawy czynnej infekcji w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
10. Historia śródmiąższowej choroby płuc.
11. Czynne zakażenie gruźlicą na podstawie wywiadu/badań TK lub historia czynnej gruźlicy w ciągu roku przed włączeniem, lub wcześniejsza czynna gruźlica ponad rok temu bez odpowiedniego leczenia.
12. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką.
    Wyłączenia obejmują nowotwory z niskim ryzykiem przerzutów/zgonu.
13. Częstość lub laktacja.
14. Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za potencjalnie zagrażający bezpieczeństwu pacjenta lub współpracy w badaniu.
    -