SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) en GC avanzado tras fracaso de inmunoterapia de primera línea (SHR-2554)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, hombres o mujeres.
2. Diagnóstico confirmado histológica o patológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.
3. Progresión de la enfermedad o intolerancia a un régimen de tratamiento previo que contenía un inhibidor del punto de control inmunológico (ICI).
4. Expresión HER2 negativa.
5. Disposición para proporcionar muestras de tejido tumoral previas a la primera terapia sistémica para análisis de biomarcadores (por ejemplo, PD-L1). Se prefieren biopsias recién obtenidas; si no están disponibles, se aceptan bloques de tejido fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) archivados o 5-8 láminas de 3-5 μm de grosor.
6. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea, definida como:

   1. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre en los últimos 14 días);
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L;
   3. Recuento de plaquetas ≥ 90 × 10^9/L;
   4. Bilirrubina total ≤ 1.5 × límite superior de la normalidad (ULN);
   5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × ULN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1.5 × ULN;
   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%; intervalo QTc < 450 ms para hombres y < 470 ms para mujeres.
10. Para pacientes no en anticoagulación terapéutica: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 y Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) ≤ 1.5 × ULN. Los pacientes que reciben anticoagulantes a dosis completa o parenterales son elegibles siempre que la dosis haya sido estable durante al menos 2 semanas antes de la entrada al estudio y los parámetros de coagulación relevantes estén dentro del rango terapéutico.
11. Para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días previos a la inscripción, y acuerdo de usar anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco en estudio. Para pacientes masculinos: esterilización quirúrgica o acuerdo de usar anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis.
12. Recuperación de las toxicidades de terapias previas a ≤ Grado 1 (según NCI CTCAE). Para cirugías previas, la herida debe haber sanado completamente.
13. Participación voluntaria, provisión de consentimiento informado firmado, expectativa de buena adherencia y capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos al tratamiento, o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 3 meses.
2. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje repetido.
3. Antecedentes conocidos de alergia a cualquier componente de los fármacos en investigación o sus excipientes.

4. Tratamientos previos como sigue:

   1. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio, o dentro de 5 vidas medias del agente en investigación previo (lo que sea más largo).
   2. Inscripción concurrente en otro estudio clínico intervencionista. (Se permiten estudios observacionales o fases de seguimiento de estudios intervencionistas).
   3. Cualquier terapia antitumoral (incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, bioterapia o embolización tumoral) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
   4. Necesidad de corticosteroides sistémicos (>10 mg equivalente de prednisona diario) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis. Se permite el uso de corticosteroides para premedicación con ciertos regímenes de quimioterapia, esteroides inhalados o tópicos, y terapia de reemplazo adrenal a dosis ≤10 mg/día equivalente de prednisona. Otros casos requieren discusión con el Investigador.
   5. Administración previa de una vacuna antitumoral o vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
   6. Cirugía mayor o trauma significativo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
5. Antecedentes de metástasis leptomeníngeas, o evidencia actual de metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales activas. (Los pacientes con metástasis cerebrales estables y tratadas pueden ser discutidos para elegibilidad).
6. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años. Excepciones incluyen vitíligo, asma/atopía infantil resuelta, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal, o diabetes tipo I estable con régimen de insulina.
7. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo prueba positiva de VIH, otros trastornos de inmunodeficiencia adquiridos/congénitos, antecedentes de trasplante de órgano o trasplante alogénico de médula ósea, o hepatitis activa.
8. Enfermedades cardiovasculares mal controladas, incluyendo pero no limitadas a: (1) Insuficiencia cardíaca de clase II de la NYHA o superior; (2) Angina inestable; (3) Infarto de miocardio en el último año; (4) Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa sin control médico efectivo.
9. Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. Inflamación pulmonar activa en imágenes basales, o signos/síntomas de infección activa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
11. Infección tuberculosa activa basada en antecedentes/hallazgos de TC, o antecedentes de TB activa dentro del año previo a la inscripción, o TB activa previa hace más de un año sin tratamiento adecuado.
12. Diagnóstico de otra malignidad dentro de los 5 años previos a la primera dosis. Excepciones incluyen malignidades con bajo riesgo de metástasis/muerte.
13. Embarazo o lactancia.
14. Cualquier otra condición considerada por el investigador que pueda comprometer la seguridad del paciente o la adherencia al estudio. -