SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) em GC Avançado Após Falha da Imunoterapia de Primeira Linha (SHR-2554)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, sexo masculino ou feminino.
2. Diagnóstico de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica confirmado histológica ou patologicamente.
3. Progressão da doença ou intolerância a um regime de tratamento anterior que continha um inibidor de checkpoint imunitário (ICI).
4. Expressão HER2 negativa.
5. Disponibilidade para fornecer amostras de tecido tumoral anteriores à primeira terapia sistémica para análise de biomarcadores (ex.: PD-L1). Biópsias recentes são preferidas; se indisponíveis, blocos de tecido fixados em formalina e incluídos em parafina (FFPE) arquivados ou 5-8 lâminas com espessura de 3-5µm são aceitáveis.
6. Pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

9. Função adequada de órgãos e medula óssea, definida como:

   1. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias);
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   3. Contagem de plaquetas ≥ 90 × 10^9/L;
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN);
   5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; para doentes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × ULN;
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN;
   7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%; intervalo QTc < 450 ms para homens e < 470 ms para mulheres.
10. Para doentes sem anticoagulação terapêutica: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Doentes a receber anticoagulantes em dose total ou parentéricos são elegíveis desde que a dose tenha sido estável durante pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo e os parâmetros de coagulação relevantes estejam dentro da gama terapêutica.
11. Para mulheres em idade fértil: teste de gravidez sérico ou urinário negativo nos 14 dias anteriores à inscrição, e acordo para usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Para doentes do sexo masculino: esterilização cirúrgica ou acordo para usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 3 meses após a última dose.
12. Recuperação das toxicidades de terapias anteriores para ≤ Grau 1 (conforme NCI CTCAE). Para cirurgias anteriores, a ferida deve ter cicatrizado completamente.
13. Participação voluntária, fornecimento de consentimento informado assinado, expectativa de boa adesão e capacidade para cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores ao tratamento, ou hemorragia gastrointestinal ativa nos últimos 3 meses.
2. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que necessitem de drenagem repetida.
3. História conhecida de alergia a qualquer componente dos medicamentos em investigação ou aos seus excipientes.

4. Tratamentos anteriores conforme segue:

   1. Tratamento com qualquer outro agente em investigação nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou dentro de 5 meias-vidas do agente em investigação anterior (o que for mais longo).
   2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico intervencionista. (Estudos observacionais ou fases de seguimento de estudos intervencionistas são permitidos).
   3. Qualquer terapia antitumoral (incluindo radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia dirigida, bioterapia ou embolização tumoral) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
   4. Necessidade de corticosteroides sistémicos (>10 mg equivalente de prednisona diariamente) nas 2 semanas anteriores à primeira dose. O uso de corticosteroides para pré-medicação com certos regimes de quimioterapia, esteroides inalados ou tópicos e terapia de substituição adrenal em doses ≤10 mg/dia equivalente de prednisona é permitido. Outros casos requerem discussão com o Investigador.
   5. Administração anterior de uma vacina antitumoral ou vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
   6. Cirurgia maior ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
5. História de metástase leptomeníngea, ou evidência atual de metástase leptomeníngea ou metástases cerebrais ativas. (Doentes com metástases cerebrais tratadas e estáveis podem ser discutidos para elegibilidade).
6. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que necessitou de tratamento sistémico nos últimos 2 anos. Exceções incluem vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, hipotiroidismo estável com terapia de substituição hormonal ou diabetes Tipo I estável com regime de insulina.
7. História de imunodeficiência, incluindo teste positivo para VIH, outros distúrbios de imunodeficiência adquirida/congénita, história de transplante de órgão ou transplante alogénico de medula óssea, ou hepatite ativa.
8. Doenças cardiovasculares mal controladas, incluindo mas não limitadas a: (1) Insuficiência cardíaca de classe II ou superior da NYHA; (2) Angina instável; (3) Enfarte do miocárdio no último ano; (4) Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa sem controlo médico eficaz.
9. Infeção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose. Inflamação pulmonar ativa na imagem de base, ou sinais/sintomas de infeção ativa nas 2 semanas anteriores à primeira dose.
10. História de doença pulmonar intersticial.
11. Infeção tuberculosa ativa com base na história/achados de TC, ou história de TB ativa no ano anterior à inscrição, ou TB ativa anterior há mais de um ano sem tratamento adequado.
12. Diagnóstico de outra neoplasia maligna nos 5 anos anteriores à primeira dose. Exceções incluem neoplasias malignas com baixo risco de metástase/morte.
13. Gravidez ou lactação.
14. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como potencialmente comprometedora da segurança do doente ou da adesão ao estudo. -