SHR-1701 + Ривоцераниб (± SHR-2554) при распространенном раке желудка после неудачи иммунотерапии первой линии (SHR-2554)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, мужского или женского пола.
2. Гистологически или патологически подтвержденный диагноз аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода.
3. Прогрессирование заболевания на фоне или непереносимость предыдущей схемы лечения, содержащей ингибитор иммунных контрольных точек (ИКТ).
4. HER2-негативная экспрессия.
5. Готовность предоставить образцы опухолевой ткани, полученные до начала первой системной терапии, для анализа биомаркеров (например, PD-L1). Предпочтительны свежеполученные биопсии; при их отсутствии приемлемы архивные формалин-фиксированные парафиновые (ФФП) блоки или 5-8 срезов толщиной 3-5 мкм.
6. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая как:

   1. Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней);
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 × 10^9/л;
   3. Количество тромбоцитов ≥ 90 × 10^9/л;
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН);
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН;
   6. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН;
   7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; интервал QTc < 450 мс для мужчин и < 470 мс для женщин.
10. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Пациенты, получающие полную дозу или парентеральные антикоагулянты, могут участвовать при условии стабильности дозы в течение как минимум 2 недель до включения в исследование и соответствующих параметров свертывания в терапевтическом диапазоне.
11. Для женщин детородного возраста: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до включения и согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Для пациентов мужского пола: хирургическая стерилизация или согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы.
12. Восстановление от токсичности предыдущих методов лечения до ≤ 1 степени (по NCI CTCAE). Для предыдущих хирургических вмешательств рана должна быть полностью зажившей.
13. Добровольное участие, предоставление подписанного информированного согласия, ожидаемая хорошая комплаентность и способность соблюдать требования протокола исследования.

Критерии исключения:

1. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в течение 6 месяцев до лечения или активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 месяцев.
2. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования.
3. Известный анамнез аллергии на любой компонент исследуемых препаратов или их вспомогательных веществ.

4. Предыдущие методы лечения, как указано ниже:

   1. Лечение любым другим исследуемым агентом в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения предыдущего исследуемого агента (в зависимости от того, что дольше).
   2. Параллельное участие в другом интервенционном клиническом исследовании. (Наблюдательные исследования или фазы наблюдения интервенционных исследований разрешены).
   3. Любая противоопухолевая терапия (включая лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, биотерапию или опухолевую эмболизацию) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
   4. Необходимость в системных кортикостероидах (>10 мг эквивалента преднизолона в сутки) в течение 2 недель до первой дозы. Разрешено использование кортикостероидов для премедикации при определенных схемах химиотерапии, ингаляционных или местных стероидов и заместительной терапии надпочечников в дозах ≤10 мг/сутки эквивалента преднизолона. В других случаях требуется обсуждение с исследователем.
   5. Предыдущее введение противоопухолевой вакцины или живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы.
   6. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы.
5. Анамнез лептоменингеального метастазирования или текущие признаки лептоменингеального метастазирования или активных метастазов в головной мозг. (Пациенты со стабильными, пролеченными метастазами в головной мозг могут быть рассмотрены для включения).
6. Активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения в течение последних 2 лет. Исключения включают витилиго, разрешенную детскую астму/атопию, гипотиреоз, стабильный на заместительной гормональной терапии, или сахарный диабет 1 типа, стабильный на инсулинотерапии.
7. Анамнез иммунодефицита, включая положительный тест на ВИЧ, другие приобретенные/врожденные иммунодефицитные расстройства, анамнез трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга, или активный гепатит.
8. Плохо контролируемые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь: (1) Сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA; (2) Нестабильная стенокардия; (3) Инфаркт миокарда в течение последнего года; (4) Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии без эффективного медикаментозного контроля.
9. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первой дозы. Активное воспаление легких на базовой визуализации или признаки/симптомы активной инфекции в течение 2 недель до первой дозы.
10. Анамнез интерстициального заболевания легких.
11. Активная туберкулезная инфекция на основании анамнеза/данных КТ, или анамнез активного туберкулеза в течение одного года до включения, или предыдущий активный туберкулез более года назад без соответствующего лечения.
12. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы. Исключения включают злокачественные новообразования с низким риском метастазирования/смерти.
13. Беременность или лактация.
14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может потенциально нарушить безопасность пациента или соблюдение протокола исследования.