SHR-1701 + Rivoceranib (± SHR-2554) bei fortgeschrittenem Magenkarzinom nach Versagen der Erstlinien-Immuntherapie (SHR-2554)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre, männlich oder weiblich.
2. Histologisch oder pathologisch gesicherte Diagnose eines Magen- oder gastroösophagealen Übergangskarzinoms.
3. Krankheitsprogress unter oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie, die einen Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) enthielt.
4. HER2-negative Expression.
5. Bereitschaft, Tumorgewebeproben von vor der ersten systemischen Therapie für Biomarkeranalysen (z.B. PD-L1) bereitzustellen. Frisch entnommene Biopsien werden bevorzugt; falls nicht verfügbar, archivierte formalinfixierte Paraffin- (FFPE)-Gewebeblöcke oder 5-8 Schnitte mit einer Dicke von 3-5 µm sind akzeptabel.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.
8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

9. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert als:

   1. Hämoglobin ≥ 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen);
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
   3. Thrombozytenzahl ≥ 90 × 10^9/L;
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN);
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN;
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN;
   7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; QTc-Intervall < 450 ms für Männer und < 470 ms für Frauen.
10. Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Patienten, die Voll- oder parenterale Antikoagulantien erhalten, sind teilnahmeberechtigt, sofern die Dosis mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn stabil war und relevante Gerinnungsparameter im therapeutischen Bereich liegen.
11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss und Zustimmung zur Verwendung hochwirksamer Kontrazeptiva während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für männliche Patienten: Chirurgische Sterilisation oder Zustimmung zur Verwendung hochwirksamer Kontrazeptiva während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis.
12. Erholung von Toxizitäten früherer Therapien auf ≤ Grad 1 (gemäß NCI CTCAE). Bei früheren Operationen muss die Wunde vollständig verheilt sein.
13. Freiwillige Teilnahme, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, erwartete gute Compliance und Fähigkeit, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Gastrointestinale Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung oder aktive gastrointestinale Blutung innerhalb von 3 Monaten.
2. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainage erfordern.
3. Bekannte Allergie gegen Bestandteile der Prüfmedikamente oder deren Hilfsstoffe.

4. Frühere Behandlungen wie folgt:

   1. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist).
   2. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie. (Beobachtungsstudien oder Follow-up-Phasen interventioneller Studien sind erlaubt).
   3. Jede Antitumortherapie (einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   4. Bedarf an systemischen Kortikosteroiden (>10 mg Prednison-Äquivalent täglich) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis. Die Verwendung von Kortikosteroiden zur Prämedikation bei bestimmten Chemotherapieregimen, inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatztherapie in Dosen ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent sind erlaubt. Andere Fälle erfordern Rücksprache mit dem Prüfarzt.
   5. Verabreichung eines Antitumorimpfstoffs oder Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
   6. Größere Operation oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
5. Anamnese einer Leptomeningealmetastasierung oder aktuelle Hinweise auf Leptomeningealmetastasierung oder aktive Hirnmetastasen. (Patienten mit stabilen, behandelten Hirnmetastasen können auf Teilnahmeberechtigung diskutiert werden).
6. Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlung erforderte. Ausnahmen sind Vitiligo, abgeklungene Asthma/Atopie im Kindesalter, stabile Hypothyreose unter Hormonersatz oder stabiler Typ-I-Diabetes unter Insulintherapie.
7. Anamnese von Immundefizienz, einschließlich positivem HIV-Test, anderen erworbenen/kongenitalen Immundefektstörungen, Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation oder aktiver Hepatitis.
8. Schlecht kontrollierte kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) Herzinsuffizienz NYHA Klasse II oder höher; (2) Instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt im vergangenen Jahr; (4) Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie ohne wirksame medikamentöse Kontrolle.
9. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Aktive Lungenentzündung in der Basisbildgebung oder Anzeichen/Symptome einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
10. Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung.
11. Aktive Tuberkuloseinfektion basierend auf Anamnese/CT-Befunden oder Anamnese einer aktiven TB innerhalb eines Jahres vor Einschluss oder frühere aktive TB vor über einem Jahr ohne angemessene Behandlung.
12. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis. Ausnahmen sind Malignome mit geringem Metastasierungs-/Sterberisiko.
13. Schwangerschaft oder Stillzeit.
14. Jeder andere Zustand, den der Prüfarzt als potenziell patientengefährdend oder studienbeeinträchtigend erachtet. -