Étude clinique prospective, multicentrique, à bras unique, de phase Ⅱ sur l'efficacité et la sécurité du sacituzumab tirumotecan combiné au bevacizumab dans le cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine

Critères d'inclusion :

• 1. Signer un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'essai ;
• 2. Femme, âgée ≥ 18 ans ;
• 3. Cancer épithélial de l'ovaire, cancer péritonéal primitif ou cancer de la trompe de Fallope confirmé histologiquement ; avec résistance au platine (récidive dans les 6 mois suivant la dernière dose de platine) ;
• 4. Les sujets inscrits doivent avoir reçu au moins un, mais pas plus de trois, schémas thérapeutiques systémiques antérieurs, et les schémas antérieurs peuvent inclure le bévacizumab et/ou les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi) ;
• 5. Pour les sujets présentant des métastases cérébrales, seuls ceux présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou symptomatiquement stables sont éligibles à l'inclusion ;
• 6. Score de performance ECOG de 0-1 ;
• 7. Durée de vie attendue > 6 mois ;

• 8. Fonction organique adéquate, les sujets devant répondre aux paramètres de laboratoire suivants :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 14 derniers jours ;
  2. Numération plaquettaire ≥ 100×10⁹/L sans transfusion sanguine dans les 14 derniers jours ;
  3. Hémoglobine > 9 g/dL sans transfusion sanguine ou utilisation d'érythropoïétine dans les 14 derniers jours ;
  4. Bilirubine totale ≤ 1,5×limite supérieure de la normale (LSN) ;
  5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5×LSN ;
  6. Créatinine sérique ≤ 1,5×LSN et clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ;
  7. Bonne fonction de coagulation, définie par un rapport international normalisé (INR) ou un temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5×LSN ;
  8. Fonction thyroïdienne normale, définie par une hormone thyréostimulante (TSH) dans la plage normale. Si la TSH de base est en dehors de la plage normale, les sujets peuvent toujours être inclus si leur triiodothyronine totale (T3) (ou triiodothyronine libre, FT3) et thyroxine libre (FT4) sont dans la plage normale ;
  9. Profil des enzymes cardiaques dans la plage normale (les sujets présentant des anomalies de laboratoire isolées jugées cliniquement non significatives par l'investigateur peuvent également être inclus) ;
• 9. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être obtenu dans les 3 jours précédant la première administration du médicament à l'étude (Cycle 1, Jour 1). Si le résultat du test de grossesse urinaire ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sanguin est requis. Les femmes non en âge de procréer sont définies comme celles étant ménopausées depuis au moins 1 an, ou ayant subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie ;
• 10. Pour les sujets féminins ayant un potentiel de fertilité, elles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives médicales efficaces à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

• 1. Diagnostic d'autres maladies malignes dans les 5 ans précédant la première dose (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau traité radicalement, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ avec résection radicale) ;
• 2. Présence connue de signes de saignement actif dans les lésions, comme montré par endoscopie ;
• 3. Participation actuelle à une recherche clinique d'intervention thérapeutique, ou avoir reçu d'autres médicaments à l'étude ou un traitement avec des dispositifs d'étude dans les 4 semaines précédant la première dose ;
• 4. Administration antérieure des thérapies suivantes : médicaments ADC ciblant FR-α, ou traitements ciblant TROP2 (tels que toute pharmacothérapie contenant des agents ciblant la topoisomérase I, y compris la thérapie par anticorps-médicament conjugué (ADC)) ;
• 5. Traitement systémique avec des médicaments brevetés chinois ayant des indications antitumorales ou des médicaments ayant des effets immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine, sauf pour une utilisation locale pour contrôler un épanchement pleural) dans les 2 semaines précédant la première dose ;
• 6. Survenue de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modificateurs de la maladie, glucocorticoides ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Les thérapies de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou glucocorticoides physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) ne sont pas considérées comme un traitement systémique ;
• 7. Administration d'une thérapie par glucocorticoides systémiques (à l'exclusion des glucocorticoides en spray nasal, inhalés ou autres formes locales) ou de toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude ; Remarque : l'utilisation de doses physiologiques de glucocorticoides (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée ;
• 8. Transplantation d'organe allogénique connue (à l'exception de la greffe de cornée) ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ;
• 9. Hypersensibilité connue aux médicaments utilisés dans cette étude ;
• 10. Échec à récupérer complètement de la toxicité et/ou des complications causées par toute intervention (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou retour au niveau de base, à l'exclusion de la fatigue ou de l'alopécie) avant le début du traitement ;
• 11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire anticorps VIH 1/2 positifs) ;
• 12. Hépatite B active non traitée (définie par un HBsAg positif avec un nombre de copies d'ADN du VHB dépassant la limite supérieure de la normale du laboratoire du centre de recherche) ; Remarque : Les sujets atteints d'hépatite B répondant aux critères suivants peuvent également être inclus : a) charge virale du VHB < 1000 copies/ml (200 UI/ml) avant la première dose, et les sujets doivent recevoir un traitement anti-VHB tout au long de la période de chimiothérapie de l'étude pour prévenir la réactivation virale ; b) Pour les sujets avec anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) et charge virale du VHB négative, un traitement prophylactique anti-VHB n'est pas requis, mais une surveillance étroite de la réactivation virale est nécessaire ;
• 13. Sujets avec une infection active par le VHC (anticorps anti-VHC positifs et niveau d'ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection) ;
• 14. Administration de vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose (Cycle 1, Jour 1) ; Remarque : L'administration de vaccins viraux inactivés contre la grippe saisonnière par injection dans les 30 jours précédant la première dose est autorisée ; cependant, les vaccins antigrippaux vivants atténués intranasaux ne sont pas autorisés ;
• 15. Femmes enceintes ou allaitantes ;

• 16. Présence de toute maladie systémique sévère ou incontrôlable, telle que :

  1. Anomalies significatives et gravement symptomatiques, incontrôlables de l'électrocardiogramme (ECG) au repos en termes de rythme, conduction ou morphologie, telles que bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou supérieur, arythmie ventriculaire ou fibrillation auriculaire ;
  2. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque chronique avec classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade 2 ;
  3. Toute thrombose, embolie ou ischémie artérielle (par exemple, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) survenant dans les 6 mois précédant l'inclusion ;
  4. Pression artérielle mal contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ;
  5. Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par glucocorticoides dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle ;
  6. Tuberculose pulmonaire active ;
  7. Présence d'une infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique ;
  8. Présence d'une diverticulite, d'un abcès abdominal ou d'une obstruction gastro-intestinale cliniquement actifs ;
  9. Maladies hépatiques telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique ;
  10. Diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun (GJ) > 10 mmol/L) ;
  11. Analyse d'urine indiquant une protéinurie ≥ ++, et quantification des protéines urinaires sur 24 heures confirmée > 1,0 g ;
  12. Patients souffrant de troubles mentaux incapables de coopérer avec le traitement ;
• 17. Nécessité d'utiliser des inhibiteurs puissants ou des inducteurs de l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 2 semaines précédant la première dose et pendant la période d'étude (l'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants de CYP3A4 n'est pas autorisée dans cette étude ; tous les sujets doivent éviter autant que possible l'utilisation concomitante de tout médicament, supplément à base de plantes et/ou ingestion d'aliments connus pour induire le CYP3A4) ;
• 18. Antécédents documentés de syndrome de sécheresse oculaire sévère, de maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne altérant la cicatrisation cornéenne retardée ;
• 19. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse) ou de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par stéroïdes, présence actuelle de MPI ou de pneumonie non infectieuse, ou suspicion de MPI ou de pneumonie non infectieuse au dépistage ne pouvant être exclue par examen d'imagerie ;
• 20. Preuve d'antécédents médicaux, de maladie, de traitement ou de résultats de tests de laboratoire anormaux pouvant interférer avec les résultats de l'étude, empêcher le sujet de terminer l'étude, ou d'autres circonstances jugées inappropriées pour l'inclusion par l'investigateur (y compris d'autres risques potentiels considérés par l'investigateur rendant le sujet inapte à participer à cette étude).