Проспективное, многоцентровое, однорукавное, клиническое исследование фазы Ⅱ эффективности и безопасности сацитузумаба тирумотекана в комбинации с бевацизумабом при платинорезистентном рецидивирующем раке яичников

Критерии включения:

• 1. Подписание письменной формы информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием;
• 2. Женщины в возрасте ≥ 18 лет;
• 3. Гистологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный рак или рак фаллопиевых труб; с платинорезистентностью (рецидив в течение 6 месяцев после последней дозы платины);
• 4. Включенные пациенты должны были получить не менее одной, но не более трех предыдущих системных схем лечения, и предыдущие схемы могут включать бевацизумаб и/или ингибиторы поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARPi);
• 5. Для пациентов с метастазами в головной мозг, только те с бессимптомными или симптоматически стабильными метастазами в головной мозг имеют право на включение;
• 6. Оценка статуса активности по шкале ECOG 0-1;
• 7. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев;

• 8. Адекватная функция органов, пациенты должны соответствовать следующим лабораторным параметрам:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×10⁹/л без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение последних 14 дней;
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л без переливания крови в течение последних 14 дней;
  3. Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови или использования эритропоэтина в течение последних 14 дней;
  4. Общий билирубин ≤ 1,5×Верхняя граница нормы (ВГН);
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН;
  6. Сывороточный креатинин ≤ 1,5×ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин;
  7. Хорошая функция свертывания крови, определяемая как Международное нормализованное отношение (МНО) или Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН;
  8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как Тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный ТТГ находится за пределами нормы, пациенты все еще могут быть включены, если их общий трийодтиронин (Т3) (или свободный трийодтиронин, свТ3) и свободный тироксин (свТ4) находятся в пределах нормы;
  9. Профиль сердечных ферментов в пределах нормы (пациенты с изолированными лабораторными отклонениями, которые исследователь считает клинически незначимыми, также могут быть включены);
• 9. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке должен быть получен в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата (Цикл 1, День 1). Если результат теста на беременность в моче не может быть подтвержден как отрицательный, требуется анализ крови на беременность. Женщины, не являющиеся детородными, определяются как те, у которых менопауза наступила не менее 1 года назад, или которые перенесли хирургическую стерилизацию или гистерэктомию;
• 10. Для женщин с фертильностью они должны согласиться использовать эффективные медицинские противозачаточные средства с момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• 1. Диагноз других злокачественных заболеваний в течение 5 лет до первой дозы (за исключением радикально леченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи и/или карциномы in situ с радикальным удалением);
• 2. Известное наличие признаков активного кровотечения в очагах, показанное эндоскопией;
• 3. В настоящее время участие в клинических исследованиях терапевтического вмешательства, или получение других исследуемых препаратов или лечение с использованием исследуемых устройств в течение 4 недель до первой дозы;
• 4. Предыдущее получение следующих терапий: ADC-препаратов, нацеленных на FR-α, или TROP2-направленных методов лечения (таких как любая лекарственная терапия, содержащая агенты, нацеленные на топоизомеразу I, включая терапию антитело-лекарственной конъюгацией (ADC));
• 5. Системное лечение китайскими патентованными лекарствами с противоопухолевыми показаниями или препаратами с иммуномодулирующим эффектом (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) в течение 2 недель до первой дозы;
• 6. Возникновение активных аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения (например, модифицирующих заболевание препаратов, глюкокортикоидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительные терапии (например, тироксин, инсулин или физиологические глюкокортикоиды при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считаются системным лечением;
• 7. Получение системной терапии глюкокортикоидами (за исключением назального спрея, ингаляций или других форм местных глюкокортикоидов) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследования; Примечание: Разрешено использование физиологических доз глюкокортикоидов (≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента);
• 8. Известная аллогенная трансплантация органов (за исключением трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
• 9. Известная гиперчувствительность к препаратам, используемым в этом исследовании;
• 10. Неполное восстановление от токсичности и/или осложнений, вызванных любым вмешательством (т.е. ≤ 1 степени или возвращение к исходному уровню, за исключением усталости или алопеции) до начала лечения;
• 11. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела к ВИЧ 1/2);
• 12. Нелеченный активный гепатит B (определяется как положительный HBsAg с количеством копий HBV-ДНК, превышающим верхний предел нормы лаборатории в исследовательском центре); Примечание: Пациенты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, также могут быть включены: a) вирусная нагрузка HBV < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) до первой дозы, и пациенты должны получать противовирусное лечение HBV на протяжении всего периода химиотерапии исследования для предотвращения реактивации вируса; b) Для пациентов с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и отрицательной вирусной нагрузкой HBV профилактическое противовирусное лечение HBV не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за реактивацией вируса;
• 13. Пациенты с активной инфекцией HCV (положительные антитела к HCV и уровень HCV-РНК выше нижнего предела обнаружения);
• 14. Получение живых вакцин в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1); Примечание: Получение инактивированных вирусных вакцин для сезонного гриппа путем инъекции в течение 30 дней до первой дозы разрешено; однако назальные аттенуированные живые вакцины против гриппа не допускаются;
• 15. Беременные или кормящие женщины;

• 16. Наличие любых тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, таких как:

  1. Значительные и сильно симптоматические, неконтролируемые аномалии на покоящейся электрокардиограмме (ЭКГ) в отношении ритма, проводимости или морфологии, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий;
  2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени;
  3. Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярное событие или транзиторная ишемическая атака), произошедшие в течение 6 месяцев до включения;
  4. Плохо контролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.);
  5. Анамнез неинфекционной пневмонии, требующей лечения глюкокортикоидами, в течение 1 года до первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких;
  6. Активный туберкулез легких;
  7. Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системного лечения;
  8. Наличие клинически активного дивертикулита, абсцесса брюшной полости или желудочно-кишечной непроходимости;
  9. Заболевания печени, такие как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит;
  10. Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза натощак (ГН) > 10 ммоль/л);
  11. Анализ мочи, указывающий на белок в моче ≥ ++, и подтвержденное количество белка в моче за 24 часа > 1,0 г;
  12. Пациенты с психическими расстройствами, которые не могут сотрудничать с лечением;
• 17. Необходимость использования сильных ингибиторов или индукторов фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель до первой дозы и в течение периода исследования (использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 не разрешено в этом исследовании; все пациенты должны по возможности избегать одновременного использования любых препаратов, растительных добавок и/или употребления таких продуктов, которые, как известно, индуцируют CYP3A4);
• 18. Документированный анамнез тяжелого синдрома сухого глаза, тяжелого заболевания мейбомиевых желез и/или блефарита, или заболевания роговицы, которое нарушает замедленное заживление роговицы;
• 19. Анамнез (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или неинфекционной пневмонии, требующей лечения стероидами, текущее наличие ИЗЛ или неинфекционной пневмонии, или подозрение на ИЗЛ или неинфекционную пневмонию при скрининге, которое не может быть исключено с помощью визуализационного исследования;
• 20. Доказательства из медицинского анамнеза, заболевания, лечения или аномальных результатов лабораторных тестов, которые могут повлиять на результаты исследования, предотвратить завершение исследования пациентом или другие обстоятельства, которые исследователь считает непригодными для включения (включая другие потенциальные риски, которые исследователь считает, делают пациента непригодным для участия в этом исследовании).