Prospektivní, multicentrická, jednoramenná, fáze II klinická studie hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace sacituzumab tirumotecan s bevacizumabem u platině rezistentního recidivujícího karcinomu vaječníků

Kritéria zařazení:

• 1.Před podstoupením jakýchkoli postupů souvisejících se studií podepsat písemný informovaný souhlas;
• 2.Žena, věk ≥ 18 let;
• 3.Histologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků, primární peritoneální karcinom nebo karcinom vejcovodu; s platinovou rezistencí (recidiva do 6 měsíců po poslední dávce platiny);
• 4.Zařazení subjekty musely dostat alespoň jeden, ale ne více než tři předchozí systémové léčebné režimy a předchozí režimy mohou zahrnovat bevacizumab a/nebo inhibitory poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARPi);
• 5.U subjektů s mozkovými metastázami jsou způsobilé k zařazení pouze ty s asymptomatickými nebo symptomaticky stabilními mozkovými metastázami;
• 6.Skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1;
• 7.Očekávaná doba přežití > 6 měsíců;

• 8.Přiměřená funkce orgánů, přičemž subjekty musí splňovat následující laboratorní parametry:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) v posledních 14 dnech;
  2. Počet trombocytů ≥ 100×10⁹/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech;
  3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN);
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN;
  6. Kreatinin v séru ≤ 1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobrá funkce srážení, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN;
  8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako tyreotropní hormon (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, subjekty mohou být stále zařazeny, pokud je jejich celkový trijodtyronin (T3) (nebo volný trijodtyronin, FT3) a volný tyroxin (FT4) v normálním rozmezí;
  9. Profil srdečních enzymů v normálním rozmezí (subjekty s izolovanými laboratorními abnormalitami považovanými vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné mohou být také zařazeny);
• 9.U žen s reprodukčním potenciálem musí být negativní těhotenský test z moči nebo séra proveden do 3 dnů před první aplikací studijního léku (cyklus 1, den 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je vyžadován krevní těhotenský test. Ženy bez reprodukčního potenciálu jsou definovány jako ty, které jsou po menopauze alespoň 1 rok, nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii;
• 10.Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím účinných lékařských antikoncepčních opatření od okamžiku podepsání informovaného souhlasu až do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

Kritéria vyloučení:

• 1.Diagnóza jiných maligních onemocnění v průběhu 5 let před první dávkou (s výjimkou radikálně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, dlaždicobuněčného karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ s radikální resekcí);
• 2.Známá přítomnost známek aktivního krvácení v lézích, jak ukazuje endoskopie;
• 3.Aktuální účast na klinickém výzkumu terapeutické intervence nebo přijetí jiných studijních léků nebo léčby studijními zařízeními do 4 týdnů před první dávkou;
• 4.Předchozí příjem následujících terapií: ADC léky cílené na FR-α nebo léčby cílené na TROP2 (jako je jakákoli léčba léky obsahujícími inhibitory topoizomerázy I, včetně léčby konjugátem protilátka-lék (ADC));
• 5.Systémová léčba čínskými patentními léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, kromě lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) do 2 týdnů před první dávkou;
• 6.Výskyt aktivních autoimunitních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) nejsou považovány za systémovou léčbu;
• 7.Příjem systémové glukokortikoidní terapie (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných forem lokálních glukokortikoidů) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studie; Poznámka: Použití fyziologických dávek glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu) je povoleno;
• 8.Známá alogenní transplantace orgánů (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• 9.Známá přecitlivělost na léky použité v této studii;
• 10.Neúplné zotavení z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakoukoli intervencí (tj. ≤ stupeň 1 nebo návrat k výchozímu stavu, s výjimkou únavy nebo alopecie) před zahájením léčby;
• 11.Známá anamnéza infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) (tj. pozitivní protilátky HIV 1/2);
• 12.Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg s počtem kopií HBV-DNA překračujícím horní hranici normálu laboratoře ve výzkumném centru); Poznámka: Subjekty s hepatitidou B splňující následující kritéria mohou být také zařazeny: a) virová zátěž HBV < 1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou a subjekty by měly dostávat anti-HBV léčbu po celou dobu studijní chemoterapie, aby se zabránilo reaktivaci viru; b) u subjektů s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a negativní virovou zátěží HBV není vyžadována profylaktická anti-HBV léčba, ale je nutný úzký monitoring reaktivace viru;
• 13.Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní protilátky HCV a hladina HCV-RNA nad dolní hranicí detekce);
• 14.Příjem živých vakcín do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); Poznámka: Příjem inaktivovaných virových vakcín pro sezónní chřipku injekcí do 30 dnů před první dávkou je povolen; intranazální atenuované živé chřipkové vakcíny však nejsou povoleny;
• 15.Těhotné nebo kojící ženy;

• 16.Přítomnost jakýchkoli závažných nebo nekontrolovatelných systémových onemocnění, jako jsou:

  1. Významné a závažně symptomatické, nekontrolovatelné abnormality v klidovém elektrokardiogramu (EKG) z hlediska rytmu, vedení nebo morfologie, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, komorová arytmie nebo fibrilace síní;
  2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ stupeň 2;
  3. Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak) vyskytující se do 6 měsíců před zařazením;
  4. Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg);
  5. Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do 1 roku před první dávkou nebo aktuální klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  6. Aktivní plicní tuberkulóza;
  7. Přítomnost aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu;
  8. Přítomnost klinicky aktivní divertikulitidy, břišního abscesu nebo gastrointestinální obstrukce;
  9. Onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (hladina glukózy nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Analýza moči ukazující bílkovinu v moči ≥ ++ a potvrzené 24hodinové kvantifikace bílkoviny v moči > 1,0 g;
  12. Pacienti s duševními poruchami, kteří nejsou schopni spolupracovat s léčbou;
• 17.Potřeba použití silných inhibitorů nebo induktorů enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) do 2 týdnů před první dávkou a během studie (v této studii není povoleno použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4; všichni subjekty se musí vyhnout souběžnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo konzumaci takových potravin známých jako induktory CYP3A4, pokud možno);
• 18.Dokumentovaná anamnéza závažného syndromu suchého oka, závažného onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritidy nebo onemocnění rohovky, které narušuje opožděné hojení rohovky;
• 19.Anamnéza (neinfekčního) intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo neinfekční pneumonie vyžadující léčbu steroidy, aktuální přítomnost ILD nebo neinfekční pneumonie nebo podezření na ILD nebo neinfekční pneumonii při screeningu, které nelze vyloučit zobrazovacími vyšetřeními;
• 20.Důkaz z anamnézy, onemocnění, léčby nebo abnormálních výsledků laboratorních testů, které mohou interferovat s výsledky studie, zabránit subjektu v dokončení studie nebo jiné okolnosti považované vyšetřovatelem za nevhodné pro zařazení (včetně dalších potenciálních rizik, které vyšetřovatel považuje za důvod, proč je subjekt nevhodný pro účast v této studii).