Prospektive, multizentrische, einarmige, Phase-Ⅱ-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Sacituzumab Tirumotecan in Kombination mit Bevacizumab bei platinresistentem rezidiviertem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

• 1. Vor Durchführung aller studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben;
• 2. Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre;
• 3. Histologisch bestätigtes epitheliales Ovarialkarzinom, primäres Peritonealkarzinom oder Tubenkarzinom; mit Platinresistenz (Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platindosis);
• 4. Eingeschlossene Probandinnen müssen mindestens ein, jedoch nicht mehr als drei vorangegangene systemische Behandlungsschemata erhalten haben, und die vorangegangenen Schemata können Bevacizumab und/oder Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) umfassen;
• 5. Für Probandinnen mit Hirnmetastasen sind nur solche mit asymptomatischen oder symptomatisch stabilen Hirnmetastasen für die Einschreibung geeignet;
• 6. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1;
• 7. Erwartete Überlebenszeit > 6 Monate;

• 8. Ausreichende Organfunktion, wobei die Probandinnen folgende Laborparameter erfüllen müssen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) innerhalb der letzten 14 Tage;
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100×10⁹/L ohne Bluttransfusion innerhalb der letzten 14 Tage;
  3. Hämoglobin > 9 g/dL ohne Bluttransfusion oder Verwendung von Erythropoetin innerhalb der letzten 14 Tage;
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5×Obergrenze des Normalbereichs (ULN);
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN;
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min;
  7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN;
  8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des Normalbereichs. Liegt der Basiswert für TSH außerhalb des Normalbereichs, können Probandinnen dennoch eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamttrijodthyronin (T3) (oder freies Trijodthyronin, FT3) und freies Thyroxin (FT4) innerhalb des Normalbereichs liegen;
  9. Herzenzymprofil innerhalb des Normalbereichs (Probandinnen mit isolierten Laborauffälligkeiten, die vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant eingestuft werden, können ebenfalls eingeschlossen werden);
• 9. Für Frauen mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Kann das Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen, die nicht gebärfähig sind, sind definiert als solche, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben;
• 10. Für weibliche Probandinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen sie von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame medizinische Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Diagnose anderer maligner Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen radikal behandelte Basalzellkarzinome der Haut, kutane Plattenepithelkarzinome und/oder Karzinome in situ mit radikaler Resektion);
• 2. Bekanntes Vorhandensein aktiver Blutungszeichen in Läsionen, wie durch Endoskopie gezeigt;
• 3. Aktuelle Teilnahme an klinischer Forschung mit therapeutischen Interventionen oder Erhalt anderer Studienmedikamente oder Behandlung mit Studienvorrichtungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
• 4. Vorheriger Erhalt folgender Therapien: ADC-Medikamente, die auf FR-α abzielen, oder TROP2-gerichtete Behandlungen (wie jegliche medikamentöse Therapie, die Topoisomerase I-gerichtete Wirkstoffe enthält, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Therapie);
• 5. Systemische Behandlung mit chinesischen Arzneimitteln mit antitumoralen Indikationen oder Medikamenten mit immunmodulatorischen Effekten (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, außer lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraerguss) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
• 6. Auftreten aktiver Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis. Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung;
• 7. Erhalt systemischer Glukokortikoidtherapie (ausgenommen Nasenspray, Inhalation oder andere Formen lokaler Glukokortikoide) oder jeglicher anderer Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studie; Hinweis: Die Verwendung physiologischer Dosen von Glukokortikoiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) ist erlaubt;
• 8. Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation;
• 9. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den in dieser Studie verwendeten Medikamenten;
• 10. Unvollständige Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen, verursacht durch jegliche Intervention (d.h. ≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert, ausgenommen Müdigkeit oder Alopezie) vor Behandlungsbeginn;
• 11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (d.h. positive HIV 1/2-Antikörper);
• 12. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als positive HBsAg mit HBV-DNA-Kopienzahl über der Obergrenze des Normalbereichs des Labors im Forschungszentrum); Hinweis: Hepatitis B-Probandinnen, die folgende Kriterien erfüllen, können ebenfalls eingeschlossen werden: a) HBV-Viruslast < 1000 Kopien/ml (200 IU/ml) vor der ersten Dosis, und Probandinnen sollten während der gesamten Studienchemotherapieperiode eine anti-HBV-Behandlung erhalten, um Virusreaktivierung zu verhindern; b) Für Probandinnen mit anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und negativer HBV-Viruslast ist keine prophylaktische anti-HBV-Behandlung erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung ist notwendig;
• 13. Probandinnen mit aktiver HCV-Infektion (positive HCV-Antikörper und HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze);
• 14. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1); Hinweis: Erhalt von inaktivierten Virusimpfstoffen für saisonale Influenza per Injektion innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis ist erlaubt; jedoch sind intranasale attenuierte Lebendimpfstoffe gegen Influenza nicht erlaubt;
• 15. Schwangere oder stillende Frauen;

• 16. Vorhandensein jeglicher schwerer oder unkontrollierbarer systemischer Erkrankungen, wie:

  1. Signifikante und schwer symptomatische, unkontrollierbare Anomalien im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) in Bezug auf Rhythmus, Leitung oder Morphologie, wie kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern;
  2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder chronische Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation ≥ Grad 2;
  3. Jegliche arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie (z.B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke), aufgetreten innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss;
  4. Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg);
  5. Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die eine Glukokortikoidbehandlung erforderte, innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
  6. Aktive Tuberkulose;
  7. Vorhandensein aktiver oder unkontrollierter Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern;
  8. Vorhandensein klinisch aktiver Divertikulitis, abdominaler Abszesse oder gastrointestinaler Obstruktion;
  9. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronische aktive Hepatitis;
  10. Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
  11. Urinanalyse mit Urinprotein ≥ ++, und bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung > 1,0 g;
  12. Patientinnen mit psychischen Störungen, die nicht in der Lage sind, mit der Behandlung zu kooperieren;
• 17. Notwendigkeit der Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom P450 3A4-Enzyms (CYP3A4) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und während der Studienperiode (die Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist in dieser Studie nicht erlaubt; alle Probandinnen müssen die gleichzeitige Anwendung jeglicher Medikamente, pflanzlicher Ergänzungsmittel und/oder den Verzehr solcher Lebensmittel, die bekanntermaßen CYP3A4 induzieren, so weit wie möglich vermeiden);
• 18. Dokumentierte Vorgeschichte von schwerem Sicca-Syndrom, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis oder Hornhauterkrankung, die die verzögerte Hornhautwundheilung beeinträchtigt;
• 19. Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder nicht-infektiöser Pneumonie, die Steroidbehandlung erforderte, aktuelles Vorhandensein von ILD oder nicht-infektiöser Pneumonie, oder vermutete ILD oder nicht-infektiöse Pneumonie beim Screening, die durch bildgebende Untersuchung nicht ausgeschlossen werden kann;
• 20. Hinweise aus Anamnese, Erkrankung, Behandlung oder abnormalen Labortestergebnissen, die die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, die Probandin an der Vollendung der Studie hindern oder andere Umstände, die vom Prüfarzt als für die Einschreibung ungeeignet erachtet werden (einschließlich anderer potenzieller Risiken, die vom Prüfarzt als Grund dafür angesehen werden, dass die Probandin für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist).